FGFR突变胆管癌：综合治疗现状与挑战

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。其中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中常见的分子变异之一。本文将从FGFR突变胆管癌的疾病原理出发，探讨其综合治疗的现状与挑战。

一、FGFR突变胆管癌的疾病原理 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四个亚型。FGFR与其配体结合后，可激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，促进细胞增殖、存活和迁移。FGFR基因突变、融合、过表达等异常激活，可导致肿瘤的发生和发展。

在胆管癌中，FGFR2基因融合是最常见的FGFR突变类型，发生率约为10-20%。FGFR2基因融合导致FGFR2蛋白持续激活，进而促进胆管癌细胞的增殖和存活。此外，FGFR3基因突变（如p.R249C）在胆管癌中也有较高的发生率，与胆管癌的侵袭性和预后不良相关。

二、FGFR突变胆管癌的综合治疗现状 1. 靶向治疗 针对FGFR突变的胆管癌，目前已有多个靶向药物进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Erdafitinib等。这些药物通过抑制FGFR激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。近期公布的临床研究结果显示，Pemigatinib治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，客观缓解率可达30-40%，中位无进展生存时间（PFS）可达6-9个月，显示出较好的疗效和安全性。

化疗 对于FGFR突变阳性的胆管癌患者，一线化疗方案仍以吉西他滨联合顺铂为主。但针对FGFR突变的胆管癌，化疗的疗效可能受限。未来可探索将FGFR靶向药物与化疗联合应用，以提高治疗响应率和生存获益。

免疫治疗 目前胆管癌的免疫治疗仍处于探索阶段。部分研究显示，FGFR突变可能与肿瘤微环境中的免疫逃逸相关。未来可探索将FGFR靶向药物与免疫检查点抑制剂联合应用，以增强免疫治疗的疗效。

三、FGFR突变胆管癌的综合治疗挑战 1. 耐药问题 FGFR靶向药物的耐药机制尚不完全明确，可能与FGFR基因二次突变、旁路信号激活、肿瘤微环境改变等因素有关。未来需进一步探索FGFR靶向药物的耐药机制，并开发克服耐药的新策略。

精准治疗 FGFR突变在胆管癌中的异质性较高，不同患者可能存在不同的FGFR突变类型和丰度。未来需进一步探索FGFR突变的分子分型，实现胆管癌的精准治疗。

联合治疗 FGFR靶向药物与其他治疗手段的联合应用，仍存在诸多挑战，如剂量调整、毒性管理等。未来需进一步探索FGFR靶向药物的最佳联合治疗方案，以提高治疗疗效和安全性。

总之，FGFR突变胆管癌的综合治疗仍面临诸多挑战。未来需进一步探索FGFR突变的分子机制，开发新的治疗策略，并优化个体化治疗方案，以提高FGFR突变胆管癌患者的预后。

赵芬

山东省肿瘤防治研究院