三阴性乳腺癌：免疫治疗时代的来临与治疗展望

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位列女性恶性肿瘤的前茅。在乳腺癌的众多亚型中，三阴性乳腺癌（Triple-negative Breast Cancer, TNBC）因其特殊的生物学特性而备受关注。TNBC约占所有乳腺癌的15%～20%，其特点是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，这使得传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗对此类患者无效。TNBC确诊时往往已处于晚期，其恶性程度高、侵袭性强、复发率高，5年生存率低于30%，是乳腺癌中预后较差的一种亚型。

随着对肿瘤分子机制的深入探索和免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂逐渐成为TNBC的新型治疗手段。免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复和增强机体的抗肿瘤免疫应答，从而达到治疗肿瘤的目的。在TNBC的治疗中，免疫检查点抑制剂展现出了巨大的潜力和希望。

免疫检查点抑制剂的作用机制

免疫检查点抑制剂主要包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂两大类。PD-1（程序性死亡蛋白1）是T细胞表面的一种免疫检查点分子，其配体PD-L1（程序性死亡配体1）主要表达于肿瘤细胞表面。PD-1与PD-L1结合后，会抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和攻击。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是T细胞表面另一种免疫检查点分子，其与CD80/CD86分子结合后，同样会抑制T细胞的活化。CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的结合，增强T细胞的抗肿瘤活性。

免疫检查点抑制剂在TNBC治疗中的应用

近年来，多项临床研究表明，免疫检查点抑制剂单药或联合治疗可显著改善TNBC患者的预后。例如，PD-L1抑制剂Atezolizumab联合化疗一线治疗PD-L1阳性TNBC，可显著提高客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。CTLA-4抑制剂Ipilimumab联合PD-1抑制剂Nivolumab治疗晚期TNBC，可显著延长患者总生存期（OS）。此外，免疫检查点抑制剂与其他治疗手段（如化疗、靶向治疗、放疗等）的联合应用，也在TNBC的治疗中展现出了良好的协同效应和治疗潜力。

免疫检查点抑制剂治疗TNBC的挑战与展望

尽管免疫检查点抑制剂在TNBC的治疗中取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。首先，免疫检查点抑制剂的疗效存在显著的异质性，部分患者无法从治疗中获益。其次，免疫检查点抑制剂相关的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较高，严重者可危及生命。此外，免疫检查点抑制剂在TNBC中的疗效预测标志物尚不明确，限制了其在临床上的精准应用。因此，未来TNBC的免疫治疗需要在以下方面进行深入探索和研究：

（1）探索免疫检查点抑制剂疗效的预测标志物，筛选优势人群，实现精准治疗； （2）开发新的免疫治疗靶点和药物，克服原发和继发耐药； （3）探索免疫检查点抑制剂与其他治疗手段的联合应用，提高疗效，降低毒性； （4）开展免疫治疗相关的基础和转化研究，阐明免疫微环境的调控机制，为TNBC的免疫治疗提供新的思路和策略。

综上所述，免疫检查点抑制剂为TNBC的治疗带来了新的希望和机遇。未来，随着免疫治疗机制的深入阐明和免疫治疗策略的不断优化，TNBC患者的生存预后有望得到显著改善。我们期待免疫治疗时代的到来，为TNBC患者带来更多的治疗选择和生存获益。

房雪峰

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区