结直肠癌防治：KRAS突变的科学解读

结直肠癌作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下，给患者及其家庭带来了沉重的负担。而在结直肠癌的治疗中，KRAS基因突变是一个不可忽视的重要生物标志物。本文将从疾病原理的角度，详细解读KRAS突变在结直肠癌中的作用机制及其临床意义。

一、KRAS基因的基本概念

KRAS基因是一种原癌基因，编码的蛋白属于RAS蛋白家族。RAS蛋白家族包括HRAS、KRAS和NRAS三种亚型，广泛参与细胞内信号转导过程，对细胞生长、分化和凋亡等生理过程发挥着重要作用。正常情况下，RAS蛋白在细胞内以非激活状态存在，当细胞表面生长因子受体与配体结合后，通过一系列级联反应激活RAS蛋白，进而传递生长信号。

二、KRAS突变在结直肠癌中的作用机制

KRAS基因突变主要发生在第12、13、61位密码子上，其中以第12位密码子突变最为常见。突变后的KRAS蛋白持续处于激活状态，导致下游信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变、肿瘤侵袭转移能力增强以及对某些靶向治疗药物的耐药性密切相关。

三、KRAS突变的临床意义

预后评估：KRAS突变与结直肠癌患者的预后密切相关。多项研究表明，KRAS突变型结直肠癌患者的总体生存时间和无病生存时间均显著低于野生型患者，提示KRAS突变是结直肠癌预后不良的独立危险因素。

靶向治疗：KRAS突变是EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗）治疗结直肠癌的主要预测因素。KRAS突变型患者对EGFR单克隆抗体治疗反应较差，疾病进展时间较短，而野生型患者则能从EGFR单克隆抗体治疗中获益。

个体化治疗：随着对KRAS突变机制的深入研究，针对KRAS突变的靶向治疗药物不断涌现。如Sotorasib（AMG510）是一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，已在晚期非小细胞肺癌中显示出较好的疗效。未来，针对KRAS突变的个体化治疗有望为结直肠癌患者带来更多治疗选择。

四、结直肠癌防治策略

早诊早治：结直肠癌的发生发展是一个多阶段、多因素参与的复杂过程。定期进行结肠镜检查、粪便隐血试验等筛查项目，有助于发现早期结直肠癌，提高治愈率。

综合治疗：结直肠癌的治疗需要外科手术、化疗、放疗、靶向治疗等多学科综合治疗。根据患者的病理分期、基因突变状态等因素，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果。

生活方式干预：不良的生活习惯是结直肠癌发病的重要危险因素。戒烟限酒、均衡饮食、适量运动等健康生活方式，有助于降低结直肠癌的发病风险。

总之，KRAS突变在结直肠癌的发生发展中起着重要作用。深入了解KRAS突变的分子机制，有助于提高结直肠癌的诊断和治疗水平。同时，加强结直肠癌的预防和筛查工作，提高公众的健康意识，对于降低结直肠癌的发病率和死亡率具有重要意义。

夏健龄

四川省人民医院