FGFR基因异常与胆管癌治疗新进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势，成为威胁人类健康的重要疾病之一。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因异常在胆管癌的发生、发展中扮演着重要角色，其异常激活可促进肿瘤细胞的增殖和存活，与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。本文将围绕FGFR基因异常在胆管癌中的作用机制、临床意义及靶向治疗新进展进行详细阐述。

一、FGFR基因异常与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，共有4个成员（FGFR1-4），参与调节细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR基因异常主要包括基因突变、融合、扩增和过表达等，可导致FGFR信号通路异常激活。研究表明，FGFR基因异常在胆管癌中的发生率高达10-20%，与胆管癌的恶性程度、侵袭性和预后密切相关。FGFR信号通路的异常激活可促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭和转移能力，从而加速胆管癌的进展。

二、FGFR突变胆管癌的临床特征

FGFR突变胆管癌患者多为中青年，预后较差，对常规化疗和放疗反应差，易发生局部复发和远处转移。此外，FGFR突变胆管癌患者常有胆管炎、胆管结石等胆道疾病病史，提示FGFR基因异常可能与胆道慢性炎症、结石等刺激因素有关。FGFR突变胆管癌的分子分型有助于指导个体化治疗，改善患者预后。

三、FGFR靶向治疗新进展

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：FGFR酪氨酸激酶抑制剂（FGFR TKIs）通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。近年来，一些FGFR TKIs如infigratinib、pemigatinib、erdafitinib等在胆管癌的临床研究中显示出较好的疗效和安全性，有望成为FGFR突变胆管癌的一线治疗选择。

单克隆抗体：FGFR单克隆抗体通过特异性结合FGFR，阻断其与配体的结合，抑制FGFR信号通路。目前已有多个FGFR单克隆抗体如bemarituzumab、fisogatinib等进入胆管癌的临床研究阶段，部分研究已显示出初步疗效。

基因治疗：基因治疗通过将正常FGFR基因导入肿瘤细胞，或利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术敲除突变FGFR基因，恢复FGFR信号通路的正常调控，抑制肿瘤生长。目前基因治疗在胆管癌中的应用尚处于初步探索阶段，未来有望为FGFR突变胆管癌患者提供新的治疗选择。

总之，FGFR基因异常在胆管癌的发生、发展中发挥重要作用，靶向FGFR的治疗有望为FGFR突变胆管癌患者带来新的治疗希望。未来仍需进一步深入研究FGFR信号通路在胆管癌中的作用机制，探索更多有效的靶向治疗策略，为胆管癌患者带来个体化、精准化的治疗方案。

王鑫

天津医科大学总医院