KRAS突变蛋白的持续活化与肺癌治疗挑战

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，特别是在肺腺癌中，其突变率可达25%左右。KRAS基因编码的蛋白是细胞内信号传导的重要分子，正常情况下，它通过与GTP结合和水解来调控细胞的生长和分化。然而，当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续处于活化状态，无法正常控制细胞周期，从而促进肿瘤细胞的无限增殖，这对肺腺癌的治疗构成了重大挑战。

KRAS突变与肿瘤增殖的关系

KRAS基因突变后，其编码的蛋白结构发生改变，导致GTP水解酶活性丧失，使得KRAS蛋白持续结合GTP，激活下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，这些信号通路在细胞增殖、生存、迁移和血管生成等方面发挥重要作用。因此，KRAS突变蛋白的持续活化会导致肿瘤细胞的异常增殖，促进肿瘤的发生和发展。

KRAS突变蛋白的治疗挑战

由于KRAS蛋白的特殊结构，其表面缺乏明显的药物结合口袋，使得针对KRAS突变蛋白的直接抑制剂开发非常困难。目前，针对KRAS突变的靶向治疗主要集中在以下几个方面：

下游信号通路抑制

：通过抑制KRAS下游信号通路的关键分子，如MEK和AKT等，来阻断KRAS突变蛋白的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。已有一些MEK抑制剂如曲美替尼、考比替尼等在临床试验中显示出一定的疗效。

KRAS G12C突变特异性抑制剂

：对于KRAS G12C突变，目前已有特异性抑制剂如索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）等进入临床试验，并显示出较好的疗效和耐受性。

免疫治疗联合应用

：KRAS突变肿瘤可能通过抑制免疫应答来逃避免疫系统的监控。因此，将KRAS靶向治疗与免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体等联合应用，可能提高治疗效果。

未来研究方向

尽管已有一些针对KRAS突变的治疗策略，但仍存在许多挑战和未知。未来研究需要进一步探索KRAS突变蛋白的分子机制，寻找新的治疗靶点，如KRAS蛋白降解剂、G蛋白偶联受体（GPCR）拮抗剂等。同时，也需要深入研究KRAS突变与肿瘤微环境、免疫逃逸等方面的关系，以实现更精准的个体化治疗。

总之，KRAS突变蛋白的持续活化是肺腺癌治疗的重要挑战，虽然目前的治疗手段有限，但随着研究的深入和新药的开发，有望为KRAS突变肺腺癌患者带来新的治疗希望。

姜振纬

上海电力医院