胆管癌治疗新策略：FGFR突变的分子靶向治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率逐年上升，给患者的生命安全带来严重威胁。特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变的胆管癌，因其独特的分子特征，逐渐成为医学研究的热点。本文将从疾病原理的角度出发，详细阐述FGFR突变胆管癌的特点及其分子靶向治疗的新策略。

FGFR突变胆管癌的分子机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥重要作用。FGFR突变胆管癌中，FGFR基因发生突变，导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率高达20%，成为该病重要的分子标志物。

FGFR突变胆管癌的分子机制主要包括基因突变、基因融合和基因扩增等。其中，基因突变主要发生在FGFR2和FGFR3上，如FGFR2 S249C、FGFR3 G372C等热点突变。这些突变通过激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，增强肿瘤细胞的增殖和抗凋亡能力。此外，FGFR基因融合和扩增也是导致FGFR信号通路异常激活的重要原因。

FGFR突变胆管癌的临床特点

FGFR突变胆管癌相较于野生型胆管癌，具有一些独特的临床特点。首先，FGFR突变胆管癌多见于年轻患者，中位发病年龄约50岁，而野生型胆管癌患者多在60岁以上发病。其次，FGFR突变胆管癌患者多伴有胆管炎症，如原发性硬化性胆管炎（PSC）等，而野生型胆管癌患者多无胆管炎症病史。此外，FGFR突变胆管癌患者多表现为肝内胆管癌，而野生型胆管癌多表现为肝外胆管癌。

FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗

近年来，针对FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗取得了显著进展，主要包括FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和小分子化合物两大类。

FGFR TKI：FGFR TKI通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR酪氨酸激酶活性，从而阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多个FGFR TKI在胆管癌中显示出较好的疗效，如培布替尼（Pemigatinib）、英夫利替尼（Infigratinib）和菲尼替尼（Futibatinib）等。这些药物在FGFR突变胆管癌患者中的客观缓解率（ORR）可达30%~50%，中位无进展生存（PFS）可达6~9个月。此外，FGFR TKI联合化疗、免疫治疗等其他治疗手段，有望进一步提高治疗效果。

小分子化合物：除了FGFR TKI外，还有一些小分子化合物可通过其他机制抑制FGFR信号通路，如HQP1351、ARQ087等。这些药物通过抑制FGFR下游信号通路的关键分子，阻断FGFR信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。目前，这些药物在FGFR突变胆管癌中的疗效尚处于临床研究阶段，有望为胆管癌患者提供更多治疗选择。

FGFR突变胆管癌的个体化治疗

FGFR突变胆管癌的治疗需要综合考虑患者的分子特征、病理类型、分期和一般状况等因素，制定个体化的治疗方案。对于FGFR突变胆管癌患者，可优先考虑FGFR靶向治疗，如FGFR TKI等。对于FGFR野生型胆管癌患者，则需要根据肿瘤分期和病理类型，选择手术、化疗、放疗等综合治疗手段。此外，对于伴有胆管炎症的FGFR突变胆管癌患者，还需积极控制胆管炎症，预防胆管癌的发生。

总之，FGFR突变胆管癌作为一种具有特定分子特征的胆管癌亚型，其分子靶向治疗已成为该病治疗的重要手段。随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入研究和新药的不断涌现，FGFR突变胆管癌的个体化治疗将更加精准、有效，为胆管癌患者带来新的希望。

郑芳

江苏大学附属医院