KRAS突变非小细胞肺癌的靶向治疗进展

KRAS基因突变是导致非小细胞肺癌（NSCLC）发生和发展的重要致癌因素之一。据统计，KRAS基因突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约为25%，其中G12C突变型尤为常见。KRAS基因编码的蛋白是细胞信号传导通路中的关键因子，其异常激活会促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。本文将详细介绍KRAS基因突变的疾病原理、治疗进展以及未来治疗方向。

一、KRAS基因突变与非小细胞肺癌

KRAS基因位于人类12号染色体上，编码一种GTP结合蛋白，属于RAS蛋白超家族。KRAS蛋白通过与GTP和GDP结合，调节细胞内多种信号传导通路的活性，从而影响细胞的生长、分化和死亡。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而诱发肿瘤的发生和发展。

二、KRAS基因突变的检测与分类

KRAS基因突变主要包括点突变和插入/缺失突变两大类。其中，点突变是最常见的突变类型，以G12C、G12D和G12V突变最为常见。这些突变会导致KRAS蛋白失去正常的GTP结合和水解活性，使其持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。目前，KRAS基因突变的检测主要通过PCR、测序等分子生物学技术进行。

三、KRAS突变非小细胞肺癌的治疗进展

靶向治疗

KRAS基因突变的靶向治疗一直是研究的热点。近年来，针对KRAS G12C突变的新型抑制剂如Sotorasib和Adagrasib取得了显著的临床疗效。这些药物通过特异性抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断其下游信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。多项临床研究表明，Sotorasib和Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，可以显著延长患者的生存时间，提高生活质量。

免疫治疗

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强机体的抗肿瘤免疫应答。多项研究表明，KRAS突变NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗，可以获得较好的疗效。此外，KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗也显示出较好的协同效应，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的疗效。

联合治疗策略

针对KRAS突变NSCLC的治疗，联合治疗策略是目前研究的热点。除了上述靶向治疗和免疫治疗的联合外，还包括靶向治疗与化疗、放疗等其他治疗手段的联合。通过多种治疗手段的协同作用，可以进一步提高KRAS突变NSCLC患者的疗效，延缓疾病进展。

四、未来治疗方向

KRAS基因突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战。未来治疗方向主要包括：1）开发针对KRAS其他突变类型的靶向药物，如G12D、G12V等；2）探索KRAS抑制剂与其他靶向药物的联合治疗，如与EGFR、MEK等靶点抑制剂的联合；3）研究KRAS突变NSCLC的耐药机制，开发克服耐药的新型治疗策略；4）利用人工智能、大数据等技术，实现KRAS突变NSCLC的精准诊断和个体化治疗。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生和发展的重要分子机制之一。近年来，针对KRAS突变NSCLC的治疗取得了显著进展，尤其是新型KRAS抑制剂的问世，为患者带来了新的治疗希望。未来，我们期待更多的创新治疗手段和策略，进一步提高KRAS突变NSCLC患者的疗效和生存质量。

石超

南昌大学第一附属医院