胰腺癌治疗中的KRAS突变：最新研究进展

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下，预后极差。KRAS基因突变在胰腺癌患者中极为常见，且与肿瘤的增殖、侵袭能力增强密切相关。本文旨在探讨KRAS突变在胰腺癌中的作用机制，以及针对KRAS突变的新型治疗策略的最新研究进展。

KRAS突变在胰腺癌中的作用机制 KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，其功能是传递细胞内生长信号，调控细胞周期和增殖。KRAS突变导致其持续激活，使得肿瘤细胞不断接收生长信号，促进肿瘤的增殖和生存。此外，KRAS突变还与肿瘤细胞的侵袭和转移能力增强有关，使得胰腺癌更易发生远处转移，增加治疗难度。

KRAS突变在胰腺癌治疗中的挑战 由于KRAS蛋白的结构特点，针对KRAS突变的直接靶向药物开发一直面临巨大挑战。传统的化疗和放疗对KRAS突变型胰腺癌细胞的效果有限，且毒副作用较大。因此，寻找新的治疗策略成为胰腺癌治疗的关键。

针对KRAS突变的新型治疗策略 1. 下游信号通路抑制剂：KRAS突变激活下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等。针对这些信号通路的抑制剂已在临床试验中显示出一定的疗效，如MEK抑制剂司美替尼和AKT抑制剂卡帕替尼等。

共价抑制剂：共价抑制剂能够与KRAS突变蛋白形成不可逆的结合，从而抑制其功能。Sotorasib是首个获批上市的KRAS G12C共价抑制剂，为KRAS突变型非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。未来研究有望发现针对KRAS其他突变亚型的共价抑制剂，为胰腺癌患者提供更多治疗手段。

新型KRAS靶向药物开发：科学家正在积极研发针对KRAS突变的新型靶向药物，如双特异性抗体、蛋白降解剂等。这些药物有望克服KRAS蛋白结构的难点，实现对KRAS突变的直接靶向。

生物标志物探索：寻找KRAS突变相关的生物标志物，有助于筛选出适合接受KRAS靶向治疗的患者。此外，生物标志物还可用于评估治疗效果和预测预后，为个体化治疗提供依据。

免疫治疗结合：KRAS突变与肿瘤微环境密切相关，免疫治疗有望与KRAS靶向治疗产生协同作用，增强治疗效果。研究者正在探索免疫检查点抑制剂与KRAS靶向药物的联合应用，以期改善胰腺癌患者的预后。

基因编辑技术应用：CRISPR/Cas9等基因编辑技术为KRAS突变的根治提供了新思路。通过精确编辑KRAS基因，有望从源头阻断KRAS突变引起的肿瘤发生和进展。

总结 KRAS突变在胰腺癌的发生和发展中扮演重要角色，针对KRAS突变的新型治疗策略正在不断涌现。未来研究将聚焦于新型KRAS靶向药物的开发、生物标志物的探索、免疫治疗的结合应用以及基因编辑技术的应用，有望突破胰腺癌治疗的瓶颈，为患者带来新的希望。

李燕巍

天津市肿瘤医院