FG FR异常激活与胆管癌：从基因到临床治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然不高，但预后极差，五年生存率不足10%。近年来，随着分子生物学研究的深入，FG FR基因异常激活在胆管癌的发生发展中的作用越来越受到重视。本文将从FG FR基因异常激活的机制入手，探讨其在胆管癌中的作用，并综述目前的治疗进展。

FG FR基因异常激活的机制

FG FR（成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，由FG FR1-4四个亚型组成。正常情况下，FG FR通过与配体结合，激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化和迁移等生理过程。然而，在胆管癌中，FG FR基因发生突变或过表达，导致FG FR异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和微环境改变。

FG FR基因异常激活的机制主要包括： 1) 基因突变：FG FR基因发生点突变或插入突变，导致受体结构改变，使其在无配体情况下持续激活。 2) 基因扩增：FG FR基因拷贝数增加，导致受体表达水平升高，增强信号传导。 3) 配体过表达：FG FR配体如FG F1-24表达水平升高，导致FG FR过度激活。 4) 上游信号激活：如RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路激活，间接促进FG FR信号传导。

FG FR异常激活在胆管癌中的作用

FG FR异常激活在胆管癌的发生发展中发挥关键作用，主要表现在以下几个方面： 1) 促进肿瘤细胞增殖：FG FR激活下游信号通路如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，促进肿瘤细胞周期进程，增加细胞增殖。 2) 增强肿瘤侵袭和转移：FG FR激活下游信号通路，上调MMPs、uPA等侵袭相关分子表达，破坏细胞外基质，促进肿瘤侵袭和转移。 3) 改变肿瘤微环境：FG FR激活下游信号通路，促进肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞等微环境中细胞的激活和增殖，形成有利于肿瘤生长的微环境。 4) 促进肿瘤免疫逃逸：FG FR激活下游信号通路，上调PD-L1等免疫抑制分子表达，抑制T细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。

FG FR突变胆管癌的治疗进展

目前胆管癌的治疗主要包括手术、化疗和靶向治疗。对于FG FR突变胆管癌，靶向治疗成为重要的治疗手段。

1) 手术：对于早期胆管癌，手术切除是首选治疗手段。但胆管癌早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于中晚期，失去手术机会。 2) 化疗：胆管癌对化疗不敏感，常用化疗药物如吉西他滨、顺铂等有效率低，且毒副作用大。 3) 靶向治疗：针对FG FR基因异常激活的机制，开发FG FR抑制剂，如Pemigatinib、Infigratinib等，通过抑制FG FR活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和侵袭。多项临床研究显示，FG FR抑制剂可显著改善FG FR突变胆管癌患者的预后。

FG FR突变胆管癌的未来治疗展望

随着对FG FR突变胆管癌分子机制的深入认识，未来治疗将更加精准和个体化，主要包括以下几个方面： 1) 联合治疗：将FG FR抑制剂与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用，发挥协同作用，提高疗效。 2) 新药研发：针对FG FR突变亚型开发新型抑制剂，提高药物选择性，减少毒副作用。 3) 精准检测：利用液体活检等技术，对FG FR突变进行精准检测，筛选适合靶向治疗的患者，实现个体化治疗。 4) 免疫治疗：针对FG FR突变胆管癌的免疫微环境特点，开发免疫治疗新策略，提高免疫治疗效果。

总之，FG FR基因异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FG FR的靶向治疗为FG FR突变胆管癌患者带来新的治疗希望。未来治疗将更加精准和个体化，进一步提高胆管癌患者的预后。

李保奇

北京市朝阳区三环肿瘤医院