HER2阳性乳腺癌治疗的药物耐药机制与对策

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内的发病率和死亡率均居高不下。HER2阳性乳腺癌作为其中一种亚型，因其高度侵袭性和较差预后而备受关注。人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌已知的重要分子靶点，与肿瘤的侵袭性、复发转移及预后密切相关。本文将深入探讨HER2阳性乳腺癌的药物耐药机制，并介绍相应的对策。

HER2阳性乳腺癌的特点 HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族成员。HER2过表达的乳腺癌细胞具有更强的增殖能力、侵袭性和耐药性。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-30%，预后相对较差。HER2阳性乳腺癌的诊断主要依赖免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测。

抗HER2药物曲妥珠单抗的作用机制 曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，能够特异性结合HER2蛋白的细胞外区，阻断HER2与其配体的结合，抑制下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。此外，曲妥珠单抗还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤HER2阳性肿瘤细胞。曲妥珠单抗的问世，极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。

HER2阳性乳腺癌的药物耐药机制 尽管曲妥珠单抗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者会出现原发性或获得性耐药。其耐药机制主要包括： （1）HER2信号通路的再激活：HER2下游信号通路的激活，如PI3K/AKT/mTOR通路，可导致曲妥珠单抗耐药。 （2）替代信号通路的激活：如EGFR、IGF-1R等其他受体酪氨酸激酶的激活，可绕过HER2信号通路，促进肿瘤细胞存活。 （3）HER2蛋白表达下调：HER2蛋白表达水平降低，可降低曲妥珠单抗的结合能力，导致耐药。 （4）肿瘤微环境的影响：肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞外基质等，可通过多种机制影响药物的疗效。

针对HER2阳性乳腺癌耐药的对策 针对HER2阳性乳腺癌的药物耐药问题，目前已有多种策略： （1）联合用药：将曲妥珠单抗与其他靶向药物（如拉帕替尼、来那替尼等）或化疗药物联合使用，可提高疗效，延缓耐药发生。 （2）针对耐药机制的药物：针对HER2信号通路再激活的药物（如mTOR抑制剂）、针对替代信号通路的药物（如EGFR抑制剂）等，可用于耐药患者的治疗。 （3）免疫治疗：近年来，免疫治疗在HER2阳性乳腺癌的治疗中显示出良好前景。如抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗等免疫检查点抑制剂，可增强机体对肿瘤的免疫应答，提高疗效。 （4）个体化治疗：根据患者的基因分型、肿瘤微环境等特征，制定个体化的治疗方案，可提高治疗的精准性和疗效。

综上所述，HER2阳性乳腺癌的药物耐药问题日益受到重视。深入研究耐药机制，制定合理的治疗策略，对于改善HER2阳性乳腺癌患者的预后具有重要意义。随着医学研究的不断进展，未来有望开发更多针对HER2阳性乳腺癌的新型药物和治疗方案，为患者带来更多希望。

吕尚东

浙江省台州医院