北京大众健康科普促进会
肝癌作为全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学研究的重点。近年来，对于肝癌细胞凋亡机制的研究不断深入，其中甘草次酸（GA）和阿霉素（DOX）的联合应用在肝癌治疗中显示出了潜在的疗效。本文旨在探讨甘草次酸联合阿霉素如何通过调节内质网线粒体膜域结构（ERMMDs）来诱导肝癌HepG2细胞凋亡，并分析其可能的作用机制。
首先，通过体外培养HepG2细胞，并利用细胞增殖毒性检测（CCK-8）法评估不同浓度药物对细胞活力的影响，我们发现甘草次酸和阿霉素的联合使用能够显著降低HepG2细胞的活力，表明其对肝癌细胞具有抑制作用。进一步通过流式细胞术检测细胞凋亡水平，结果显示联合用药组的细胞凋亡率显著高于单一用药组，这为肝癌治疗提供了新的治疗思路。
在细胞内部，内质网和线粒体是两个关键的细胞器，它们之间的相互作用对于维持细胞内环境稳定至关重要。内质网线粒体膜域结构（ERMMDs）是连接内质网和线粒体的桥梁，参与调控细胞钙离子（Ca^2+）的转运和细胞代谢等重要过程。本研究发现，甘草次酸和阿霉素联合使用能够显著影响内质网和线粒体之间的共定位水平，降低ERMMDs的形成，进而影响内质网和线粒体之间的Ca^2+转运。
钙离子作为细胞内重要的信号分子，其浓度的变化与细胞凋亡密切相关。我们通过荧光探针法检测发现，联合用药后内质网中的Ca^2+含量显著增多，而线粒体中的Ca^2+含量显著减少，这种钙离子浓度的变化可能是诱导细胞凋亡的关键因素。
此外，去乙酰化酶3（SIRT3）在细胞代谢和能量平衡中扮演着重要角色。本研究通过qRT-PCR和Western blot技术检测SIRT3的mRNA和蛋白表达水平，结果显示联合用药后SIRT3的表达水平显著升高。进一步通过免疫共沉淀（CO-IP）技术，我们发现SIRT3与电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）之间存在相互作用，且VDAC1的乙酰化水平在联合用药后显著降低。这表明SIRT3可能通过去乙酰化修饰VDAC1，影响VDAC1与分子伴侣葡萄糖调节蛋白75（GRP75）和1，4，5-三磷酸肌醇受体（IP3R）之间的相互作用，进而调节ERMMDs的形成和Ca^2+的转运。
综上所述，甘草次酸联合阿霉素通过调节内质网线粒体膜域结构（ERMMDs）的形成，影响内质网和线粒体之间的Ca^2+转运，进而诱导肝癌HepG2细胞凋亡。这一发现为肝癌的药物治疗提供了新的思路和靶点，有望在未来的临床治疗中发挥重要作用。然而，这些发现仍需在更多的实验和临床研究中进一步验证，以便为肝癌患者提供更有效的治疗方案。
路尚于
江苏省人民医院
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