FGFR通路异常与胆管癌：分子靶向治疗的新方向

胆管癌是一种罕见但严重的恶性肿瘤，其发病率虽然不高，但由于其高度侵袭性和对传统化疗的抵抗性，预后通常较差。近年来，随着分子生物学的飞速发展，对胆管癌分子机制的研究不断深入，尤其是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路异常的研究，为胆管癌的诊疗提供了新的方向。

FGFR通路在胆管癌中的作用 FGFR通路异常激活在胆管癌中较为常见，发生率约为10%-20%。FGFR是一个大型跨膜酪氨酸激酶受体家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。它们通过与配体结合，激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，从而促进细胞增殖、分化、迁移和血管生成。在胆管癌中，FGFR通路异常激活主要通过基因突变、基因融合、基因扩增和配体过表达等机制实现。

FGFR突变检测的意义 FGFR突变检测在胆管癌的诊断和预后预测中具有重要意义。一方面，FGFR突变是胆管癌分子分型的重要标志物之一，有助于指导个体化治疗；另一方面，FGFR突变状态与胆管癌的预后密切相关，携带FGFR突变的患者往往预后较差。目前，FGFR突变检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、PCR和二代测序（NGS）等。

FGFR靶向治疗的研究进展 针对FGFR通路异常的胆管癌患者，分子靶向治疗是一种有效的治疗手段。近年来，多种FGFR靶向抑制剂如Pemigatinib、Infigratinib和BGJ398等在胆管癌的治疗中显示出良好的疗效和安全性。这些抑制剂主要通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制肿瘤生长。多项临床研究表明，FGFR靶向治疗可显著延长胆管癌患者的生存时间，改善生活质量。

以Pemigatinib为例，Pemigatinib是一种高选择性的FGFR1-3小分子抑制剂，其治疗胆管癌的疗效和安全性已得到多项研究证实。在一项Ⅱ期临床研究中，Pemigatinib单药治疗FGFR2融合阳性胆管癌患者，客观缓解率（ORR）达36%，中位无进展生存时间（PFS）达9.1个月，中位总生存时间（OS）达21.1个月。此外，Pemigatinib治疗的耐受性良好，主要不良反应为高胆红素血症、疲劳和腹泻等，大多为1-2级，可通过对症治疗和剂量调整控制。

总之，FGFR通路异常在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，FGFR突变检测有助于胆管癌的诊断和预后评估。针对FGFR通路异常的胆管癌患者，分子靶向治疗如Pemigatinib等抑制剂可显著改善患者预后，为胆管癌的治疗提供了新的方向。未来，随着对胆管癌分子机制研究的不断深入和新药研发的持续推进，相信会有更多安全有效的靶向治疗药物问世，造福广大胆管癌患者。

郑芳

江苏大学附属医院