RET融合型肺癌脑转移病理与治疗最新研究综述

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上。其中，RET融合型非小细胞肺癌是一种罕见的分子亚型，约占NSCLC的1%-2%。RET基因融合是指RET基因与其他基因发生重排，形成新的融合基因，导致RET蛋白异常激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。本文将重点讨论RET融合型肺癌患者脑转移的病理机制、治疗挑战及最新研究进展。

RET融合型肺癌脑转移病理机制

研究表明，RET融合型肺癌细胞具有高度侵袭性和转移潜能，易通过血脑屏障发生脑转移。脑转移是RET融合型肺癌患者预后不良的重要因素之一。其病理机制主要包括以下几点：

1.1 RET融合蛋白激活下游信号通路

RET融合蛋白异常激活后，可激活多种下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成，增加肿瘤转移风险。

1.2 肿瘤微环境促进脑转移

肿瘤微环境包括肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管细胞等，可通过分泌细胞因子、趋化因子等促进肿瘤细胞侵袭和转移。研究发现，RET融合型肺癌患者肿瘤微环境中多种细胞因子如CCL2、CCL5等表达上调，可能与脑转移密切相关。

1.3 肿瘤细胞与脑微血管内皮细胞相互作用

肿瘤细胞与脑微血管内皮细胞相互作用，可促进肿瘤细胞穿过血脑屏障，形成脑转移灶。研究发现，RET融合蛋白可促进肿瘤细胞表达黏附分子如整合素，增强与脑微血管内皮细胞的黏附，促进肿瘤细胞穿过血脑屏障。

RET融合型肺癌脑转移治疗挑战

目前，RET融合型肺癌脑转移患者治疗面临诸多挑战：

2.1 缺乏特异性治疗手段

目前，针对RET融合型肺癌的特异性治疗手段有限，主要依赖于多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如卡博替尼、凡德替尼等。然而，这些药物对脑转移的疗效有限，部分患者可能出现耐药。

2.2 脑转移病灶异质性

脑转移病灶存在显著的异质性，不同病灶的基因突变谱、肿瘤微环境等存在差异，导致不同病灶对治疗反应不同，增加了治疗难度。

2.3 治疗相关毒副作用

针对脑转移的放疗、化疗等治疗手段，可能引起脑水肿、神经毒性等毒副作用，影响患者生活质量和生存预后。

RET融合型肺癌脑转移治疗最新研究进展

近年来，针对RET融合型肺癌脑转移的治疗研究取得了一定进展，主要包括以下几个方面：

3.1 高选择性RET抑制剂

针对RET融合型肺癌，开发高选择性RET抑制剂，如普拉替尼、塞尔帕替尼等，可有效抑制RET融合蛋白活性，对脑转移病灶也显示出较好的疗效。多项临床研究正在进行中，有望为RET融合型肺癌脑转移患者提供新的治疗选择。

3.2 免疫治疗

免疫治疗通过激活患者自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。部分RET融合型肺癌患者可能从免疫治疗中获益。目前，多项免疫治疗联合靶向治疗的临床研究正在进行中，有望为RET融合型肺癌脑转移患者提供新的治疗策略。

3.3 局部治疗手段

针对脑转移病灶，可采用立体定向放射治疗（SRS）、全脑放疗（WBRT）等局部治疗手段，缓解症状，延长生存。部分患者还可考虑手术切除脑转移病灶，提高生活质量。

总之，RET融合型肺癌脑转移患者预后较差，治疗面临诸多挑战。未来，针对RET融合型肺癌脑转移的病理机制、治疗靶点等进行深入研究，有望为患者提供更多治疗选择，改善生存预后。同时，多学科综合治疗模式的应用，有助于实现RET融合型肺癌脑转移患者的个体化治疗，提高治疗效果。

周智成

长沙珂信肿瘤医院有限公司