RET融合阳性肺癌：普拉替尼与塞尔帕替尼的临床应用进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，而其中RET融合阳性NSCLC作为一种罕见的亚型，约占NSCLC的1%至2%。这类患者群体中，年轻不吸烟者较为常见，且多为腺癌，肿瘤突变负荷低。随着对肺癌分子机制的深入研究，高选择性RET抑制剂普拉替尼和塞尔帕替尼的出现，为RET融合阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择。

RET融合阳性肺癌的疾病原理

RET融合基因是指RET基因与另一个基因的编码区域发生融合，导致RET基因激活异常。这种基因变异是肺癌发展过程中的一种驱动因素，与肿瘤细胞的增殖和存活密切相关。在RET融合阳性NSCLC中，这种基因变异导致RET蛋白持续激活，从而促进肿瘤生长。具体来说，RET融合基因的表达导致RET蛋白的酪氨酸激酶结构域异常激活，激活下游信号通路，包括PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK和JAK/STAT等，这些信号通路的激活最终促使肿瘤细胞增殖和存活。

RET抑制剂的治疗机制

普拉替尼和塞尔帕替尼作为高选择性RET抑制剂，通过与RET蛋白的ATP结合位点竞争性结合，抑制RET蛋白的磷酸化，进而阻断下游信号通路的激活，达到抑制肿瘤生长的目的。这种治疗方式具有较高的选择性，能够减少对正常细胞的影响，从而降低副作用。具体来说，普拉替尼和塞尔帕替尼能够高效抑制RET融合蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活，同时还能够抑制肿瘤血管生成和肿瘤微环境的免疫逃逸。

普拉替尼与塞尔帕替尼的临床应用

普拉替尼和塞尔帕替尼的临床试验结果显示，这两种药物对于RET融合阳性NSCLC患者具有良好的疗效。在临床试验中，患者接受普拉替尼或塞尔帕替尼治疗后，客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，且持续时间较长。例如，在一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究中，普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的ORR为64%，DCR为90%，中位持续时间为18.4个月。同样，在一项开放标签、单臂的I/II期临床研究中，塞尔帕替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的ORR为68%，DCR为97%，中位持续时间为17.5个月。这些数据表明，普拉替尼和塞尔帕替尼能够为RET融合阳性NSCLC患者带来显著的临床获益。

此外，普拉替尼和塞尔帕替尼的安全性和耐受性也得到了验证，常见的副作用包括高血压、肝功能异常等，但大多可控。在临床试验中，普拉替尼和塞尔帕替尼的不良事件发生率分别为90%和89%，其中3/4级不良事件的发生率分别为15%和22%。这些数据表明，普拉替尼和塞尔帕替尼具有较好的安全性和耐受性，适合长期治疗。

治疗的挑战与未来方向

尽管普拉替尼和塞尔帕替尼为RET融合阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择，但在实际应用中仍面临一些挑战。例如，耐药性的出现可能会限制治疗效果的持久性。研究发现，普拉替尼和塞尔帕替尼耐药的主要机制包括继发性RET基因突变、旁路信号通路激活和肿瘤微环境的改变等。因此，未来的研究方向包括开发新的RET抑制剂、探索联合治疗方案以及针对耐药机制的研究。

开发新的RET抑制剂：针对普拉替尼和塞尔帕替尼耐药的机制，开发新一代的RET抑制剂，如针对继发性RET基因突变的选择性抑制剂、针对旁路信号通路的多靶点抑制剂等，有望克服耐药，进一步提高治疗效果。

探索联合治疗方案：联合应用普拉替尼或塞尔帕替尼与其他靶向药物、免疫治疗药物等，有望提高治疗效果，延缓耐药的出现。例如，联合应用普拉替尼和免疫检查点抑制剂，有望通过增强免疫反应来提高治疗效果；联合应用普拉替尼和MEK抑制剂，有望通过抑制旁路信号通路来克服耐药。

针对耐药机制的研究：深入研究普拉替尼和塞尔帕替尼耐药的分子机制，有望发现新的治疗靶点和生物标志物，指导个体化治疗和预后评估。

结论

RET融合阳性NSCLC作为一种罕见的肺癌亚型，普拉替尼

何烨

芜湖市第二人民医院