KRAS基因异常激活引发肺腺癌抗药性：分子层面的解析

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌因其较高的发病率和复杂的生物学特性而备受关注。在肺腺癌的生物学研究和治疗过程中，KRAS基因的异常激活被认为与肿瘤的进展、抗药性形成密切相关。本文将从分子层面详细解析KRAS基因异常激活在肺腺癌抗药性中的角色，并探讨当前的治疗策略及新药研发进展。

KRAS基因与肺腺癌

KRAS基因是RAS家族中的一员，该家族还包括NRAS和HRAS基因。它们编码的蛋白在细胞内的信号传导中起着核心作用，特别是在细胞的生长、分化和存活等过程中。正常情况下，KRAS蛋白通过与鸟嘌呤核苷酸（GTP）结合而被激活，激活状态下的KRAS蛋白会触发下游信号通路，进而调控细胞内的多种生物学过程。当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白的结构发生了改变，导致其无法正常地与GTP和GDP（鸟嘌呤核苷酸二磷酸）交换，从而使得KRAS蛋白持续处于激活状态。这种持续激活状态的KRAS蛋白会不断激活下游的信号通路，如RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路，导致细胞增殖失控，最终促进肿瘤的形成和发展。

在肺腺癌中，KRAS基因突变的发生率约为25%，且这些突变大多集中在KRAS蛋白的第12、13和61位氨基酸上。这些突变位点的KRAS蛋白因结构的改变而持续激活，与肺腺癌的发生、发展和预后密切相关。

KRAS基因突变与抗药性

KRAS基因突变导致的肺腺癌抗药性主要表现在以下几个方面：

对EGFR抑制剂的抗药性

：表皮生长因子受体（EGFR）是肺腺癌治疗中的重要靶点之一。然而，对于携带KRAS突变的肺腺癌患者，EGFR抑制剂的疗效往往不佳。这是因为KRAS突变激活的下游信号通路能够绕过EGFR抑制剂的作用，继续促进肿瘤细胞的增殖和存活。

对化疗药物的抗药性

：KRAS基因突变与多种化疗药物的抗药性相关。例如，KRAS突变的肺腺癌患者对铂类化疗药物的反应较差，这可能与KRAS突变激活的信号通路促进肿瘤细胞的DNA修复能力有关。

对免疫检查点抑制剂的抗药性

：近年来，免疫检查点抑制剂在肺腺癌的治疗中取得了显著的疗效。然而，对于KRAS突变的肺腺癌患者，免疫检查点抑制剂的疗效往往受限。研究表明，KRAS突变可能会通过影响肿瘤微环境和免疫细胞的浸润，从而降低免疫检查点抑制剂的疗效。

KRAS突变与吸烟者

吸烟是肺腺癌发生的重要危险因素之一。研究表明，吸烟者中KRAS基因突变的发生率更高，这可能与烟草中的致癌物质能够诱导KRAS基因发生突变有关。此外，吸烟还会导致DNA损伤和氧化应激，进一步增加KRAS基因突变的风险。因此，戒烟对于预防肺腺癌的发生具有重要意义。

个性化治疗策略

鉴于KRAS突变患者对传统治疗反应不佳，个性化治疗成为研究的热点。针对KRAS突变的肺腺癌患者，需要根据其基因型和肿瘤特性，制定更为精准的治疗方案。

针对KRAS G12C突变的抑制剂

：近年来，针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂的研发取得了重要进展。这些抑制剂能够特异性地结合到KRAS G12C突变蛋白上，阻断其与GTP的结合，从而抑制KRAS蛋白的持续激活状态。临床研究显示，这些抑制剂在KRAS G12C突变的肺腺癌患者中显示出较好的疗效和耐受性。

联合治疗策略

：为了克服KRAS突变导致的抗药性，研究者们正在探索多种联合治疗策略。例如，将KRAS抑制剂与EGFR抑制剂、MEK抑制剂或免疫检查点抑制剂联合使用，可能会提高治疗效果。此外，针对KRAS突变激活的下游信号通路的抑制剂，如MEK抑制剂和PI3K抑制剂，也可能成为联合治疗的候选药物。

基于肿瘤微环境的治疗策略

：KRAS突变可能会影响肿瘤微环境和免疫细胞的浸润，从而影响免疫检查点抑制剂的疗效。因此，针对肿瘤微环境的治疗策略，如调节肿瘤相关巨噬细胞和髓系抑制细胞的功能，可能有助于提高免疫检查点抑制剂的疗效。

结语

施勋

浙江省肿瘤医院