克唑替尼、卡博替尼与恩曲替尼：ROS1突变肺癌的靶向治疗选择

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。其中，ROS1基因重组是非小细胞肺癌患者中一种相对罕见但重要的分子亚型，发生率约为1%-2%。近年来，针对ROS1突变的NSCLC患者，靶向治疗取得了显著进展，克唑替尼、卡博替尼和恩曲替尼三种药物已获得批准用于治疗，为患者带来了新的治疗选择。

ROS1基因重组是非小细胞肺癌患者中一种重要的分子亚型。ROS1基因位于6号染色体上，编码一种受体酪氨酸激酶（RTK）。正常情况下，ROS1蛋白主要在神经系统发育中发挥作用，而在肿瘤细胞中，ROS1基因通过与其他基因发生融合，导致ROS1蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

针对ROS1基因突变的NSCLC患者，目前主要有三种靶向药物：克唑替尼、卡博替尼和恩曲替尼。克唑替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，最早于2014年被FDA批准用于治疗ALK阳性NSCLC患者，2016年又获批用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。卡博替尼是一种多靶点RTK抑制剂，2019年被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。恩曲替尼是一种高选择性ROS1/ALK抑制剂，2022年被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。

尽管这三种药物在ROS1突变NSCLC患者中均显示出良好的疗效，但它们之间也存在一些差异。克唑替尼和卡博替尼是多靶点抑制剂，在抑制ROS1的同时，也可能抑制其他靶点，这可能导致不良反应的发生。而恩曲替尼作为一种高选择性抑制剂，不良反应发生率相对较低。此外，在耐药机制方面，克唑替尼和卡博替尼主要通过ROS1基因二次突变产生耐药，而恩曲替尼则主要通过旁路激活产生耐药。

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点之一。对于ROS1突变NSCLC患者，免疫治疗的疗效尚不明确，但已有一些研究正在进行。联合治疗也是未来研究的重要方向，通过靶向药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段的联合应用，有望进一步提高疗效，克服耐药。

总之，ROS1基因重组是非小细胞肺癌患者中一种重要的分子亚型，克唑替尼、卡博替尼和恩曲替尼三种靶向药物为患者提供了新的治疗选择。未来免疫治疗和联合治疗的研究有望进一步改善患者的预后，提高生存质量。同时，针对耐药机制的研究也将为个体化治疗提供重要依据。随着分子检测技术的进步和新药的不断研发，相信ROS1突变NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

徐庆生

浙江大学医学院附属第一医院余杭院区