胰腺癌中的KRAS突变：了解疾病机制以推进靶向治疗

KRAS突变是胰腺癌发生发展中的关键因素之一，其在胰腺癌中的发生率高达90%以上。KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导和调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS突变导致其持续激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭转移，是胰腺癌恶性进展的重要驱动因素。KRAS突变胰腺癌具有高侵袭性和低治愈率的特点，传统手术、放疗和化疗效果有限，亟需寻找新的治疗策略。

共价抑制剂

KRAS突变后，G12C位点的半胱氨酸残基暴露出来，可以和共价抑制剂形成不可逆结合。共价抑制剂通过"锁住"KRAS突变蛋白，减少其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。目前已有多款KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，初步显示出较好的疗效和安全性，为KRAS突变胰腺癌患者带来新的治疗选择。

下游信号通路联合抑制

KRAS蛋白通过激活下游的RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。针对这些下游通路的抑制剂，如MEK抑制剂、AKT抑制剂等，已在多种实体瘤中显示出疗效。将KRAS抑制剂与这些下游通路抑制剂联合应用，可能产生协同作用，进一步提高疗效。目前多项联合用药临床试验正在进行，期待为KRAS突变胰腺癌患者带来新的治疗希望。

新型KRAS靶向药物

除了针对KRAS蛋白本身的抑制剂外，科学家们也在积极探索其他新型KRAS靶向药物。例如，KRAS降解剂可以诱导突变KRAS蛋白泛素化和蛋白酶体降解，减少KRAS蛋白水平；KRAS抗体药物可以阻断KRAS与下游效应蛋白的结合，抑制信号传导。这些新型药物为KRAS突变胰腺癌治疗提供了新的思路和策略。

生物标志物探索

寻找与KRAS突变相关、能预测疗效的生物标志物，有助于实现精准医疗和个体化治疗。例如，胰腺癌组织中KRAS突变丰度、KRAS依赖性等指标，可能与KRAS抑制剂疗效相关。通过生物标志物筛选出最有可能受益的患者，可以提高治疗有效率，减少无效用药。

免疫治疗联合应用

KRAS突变胰腺癌微环境中存在丰富的免疫抑制细胞，如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等。免疫检查点抑制剂可以解除免疫抑制，恢复机体抗肿瘤免疫应答。将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，可能产生协同抗肿瘤效应。已有多项联合用药临床试验在进行中，期待为KRAS突变胰腺癌患者带来新的治疗突破。

基因编辑技术应用

CRISPR-Cas9等基因编辑技术可以直接敲除或修复KRAS突变基因，在体外细胞和小鼠模型中显示出良好的疗效。将基因编辑技术应用于KRAS突变胰腺癌患者，有望实现从源头阻断KRAS信号传导，为患者带来根治性治疗的可能。目前基因编辑技术在临床应用中还存在安全性和伦理等问题，需要进一步研究和探索。

总之，针对KRAS突变胰腺癌的治疗，需要多学科综合治疗和个体化治疗相结合。通过探索新的治疗靶点和药物，寻找有效的生物标志物，联合应用免疫治疗和基因编辑技术等，有望突破KRAS突变胰腺癌治疗的瓶颈，为患者带来更好的预后和生活质量。

唐建军

南昌大学第一附属医院象湖院区