MYD88 L265P突变：华氏巨球蛋白血症的关键驱动因素

华氏巨球蛋白血症（WM），也称为淋巴浆细胞淋巴瘤，是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤。该疾病以血清中IgM水平的显著升高和血液黏稠度的增加为特征，导致患者出现贫血、出血倾向、感染易感性等多种临床表现。本文旨在深入探讨MYD88 L265P突变在WM发病机制中的关键作用。

一、遗传学异常与B细胞受体信号异常

WM的发病机制涉及多种遗传学异常。基因测序研究显示，WM患者中存在多个基因突变，包括CXCR4、TNFRSF14、MYD88等。这些突变影响了B细胞的信号传导途径，导致B细胞异常增殖和存活。特别是B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活，在WM的发生发展中扮演着重要角色。BCR信号通路的持续激活促进了B细胞的增殖和存活，进而导致WM的发生。

二、MYD88 L265P突变的发现

MYD88 L265P突变是WM中最常见的遗传学异常，约90%的WM患者携带此突变。MYD88是一种在BCR信号通路中起关键作用的适配蛋白，它通过与IKK复合体相互作用，激活NF-κB信号通路，从而促进B细胞的增殖和存活。MYD88 L265P突变导致MYD88蛋白持续激活，即使在没有BCR信号的情况下也能激活NF-κB信号通路，从而促进B细胞的异常增殖。

三、肿瘤微环境的作用

肿瘤微环境在WM的发病机制中也起着重要作用。WM细胞与骨髓基质细胞相互作用，通过分泌多种细胞因子和趋化因子，如IL-6、TNF-α等，促进WM细胞的增殖和存活。此外，WM细胞还能通过与免疫细胞的相互作用，逃避免疫监视，进一步促进疾病的进展。

四、免疫逃逸机制

WM细胞通过多种机制逃避免疫系统的攻击。首先，WM细胞可以下调MHC-I分子的表达，使得肿瘤细胞不易被CD8+ T细胞识别和杀伤。其次，WM细胞可以分泌免疫抑制因子，如IL-10和TGF-β，抑制T细胞的活化和增殖。此外，WM细胞还可以通过表达PD-L1等免疫检查点分子，抑制T细胞的杀伤功能。

五、MYD88 L265P突变的临床意义

MYD88 L265P突变不仅是WM的关键驱动因素，也是WM的重要治疗靶点。针对MYD88 L265P突变的靶向治疗药物，如伊布替尼等，已经显示出良好的疗效和安全性。此外，MYD88 L265P突变的检测对于WM的诊断、预后评估和治疗选择也具有重要意义。

六、总结

综上所述，MYD88 L265P突变在WM的发病机制中起着至关重要的作用。深入理解MYD88 L265P突变的分子机制，有助于开发针对WM的新型治疗策略，改善WM患者的预后。未来的研究需要进一步探索MYD88 L265P突变与其他遗传学异常、肿瘤微环境相互作用的机制，以及如何克服MYD88抑制剂的耐药性问题。

冯紫伊

九江学院附属医院