缺氧微环境：实体瘤免疫治疗的“无形屏障”

缺氧微环境：实体瘤免疫治疗的“无形屏障”

在探索肿瘤治疗的新 frontiers 时，免疫治疗已成为一种极具潜力的策略。然而，实体肿瘤内部复杂的微环境常常构成治疗的巨大挑战。其中，缺氧微环境作为一种普遍存在的现象，不仅影响肿瘤的生长和转移，更在很大程度上削弱了免疫治疗的效果。本文将深入剖析实体瘤缺氧微环境的形成机制及其对免疫细胞的影响，并探讨如何利用纳米技术和氧载体打破这一“无形屏障”，以提高免疫治疗的疗效。

一、实体瘤缺氧微环境的形成

实体肿瘤的快速生长导致肿瘤细胞对氧气的需求急剧增加。然而，肿瘤血管系统的异常和扭曲使得氧气供应严重不足，从而形成缺氧微环境。此外，肿瘤细胞过度增殖和代谢活动增强也会进一步加剧氧气消耗，使肿瘤内部的氧气浓度远低于正常组织。这种缺氧状态不仅影响肿瘤细胞的代谢和生存，还会激活一系列适应性反应。

二、肿瘤缺氧诱导HIF-α信号通路激活的后果

在缺氧条件下，肿瘤细胞会激活缺氧诱导因子-α (HIF-α) 信号通路。HIF-α是一种转录因子，能够调控一系列基因的表达，从而帮助肿瘤细胞适应缺氧环境。然而，HIF-α的激活也带来了一系列不利后果，包括：

T细胞功能抑制：HIF-α的激活会导致肿瘤细胞释放免疫抑制分子，如血管内皮生长因子 (VEGF) 和程序性死亡配体 (PD-L1)。这些分子能够抑制T细胞的活性，使其无法有效地杀伤肿瘤细胞。

髓系来源抑制细胞 (MDSC) 募集：HIF-α的激活还会促进MDSC的募集。MDSC是一类具有免疫抑制功能的细胞，它们能够抑制T细胞的增殖和活性，从而阻碍免疫治疗的效果。

肿瘤血管生成：HIF-α的激活会促进肿瘤血管生成，为肿瘤提供更多的营养和氧气。然而，这些新生血管往往结构异常，通透性高，容易导致肿瘤转移。

三、缺氧响应型纳米药物递送系统

为了克服肿瘤缺氧微环境对免疫治疗的阻碍，科学家们开发了多种策略。其中，缺氧响应型纳米药物递送系统是一种很有前景的方法。这类系统能够根据肿瘤微环境的特点，智能地释放药物。例如，一些纳米药物载体在缺氧条件下会发生结构变化，从而释放包裹的免疫激动剂或化疗药物，以增强治疗效果。

四、氧载体联合免疫检查点抑制剂的增效策略

另一种策略是利用氧载体来提高肿瘤内部的氧气浓度。氧载体是一类能够携带氧气分子的物质，如全氟化碳、血红蛋白等。通过将氧载体注射到肿瘤组织中，可以暂时缓解肿瘤的缺氧状态，从而提高免疫细胞的活性和肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。

免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的免疫治疗药物之一。然而，由于肿瘤缺氧微环境的存在，免疫检查点抑制剂的效果常常受到限制。将氧载体与免疫检查点抑制剂联合使用，可以显著提高免疫治疗的疗效。一方面，氧载体能够改善肿瘤的缺氧状态，增强T细胞的杀伤能力；另一方面，免疫检查点抑制剂能够解除T细胞的抑制状态，使其更好地发挥作用。

五、结语

实体瘤的缺氧微环境是免疫治疗面临的一大挑战。深入理解肿瘤缺氧诱导HIF-α信号通路激活的后果，并开发相应的应对策略，对于提高免疫治疗的疗效至关重要。缺氧响应型纳米药物递送系统和氧载体联合免疫检查点抑制剂等方法为我们打破这一“无形屏障”提供了新的思路。未来，随着科学技术的不断发展，我们有理由相信，针对肿瘤缺氧微环境的治疗策略将会在肿瘤免疫治疗中发挥越来越重要的作用，为患者带来更多的希望。

戎煜明

中山大学肿瘤防治中心越秀院区