实体瘤的“热量战争”：免疫代谢调控新视角

实体瘤的“热量战争”：免疫代谢调控新视角

在肿瘤微环境的复杂生态系统中，肿瘤细胞与免疫细胞之间，为争夺有限的营养资源，展开了一场激烈的“热量战争”。实体肿瘤的快速生长，导致肿瘤微环境中营养物质的匮乏和代谢废物的堆积，这些代谢变化深刻影响着免疫细胞的功能，特别是T细胞的抗肿瘤活性。本文将深入探讨肿瘤微环境中，乳酸堆积、葡萄糖竞争等代谢因素如何抑制T细胞功能，并介绍一些新兴的代谢干预疗法，为肿瘤免疫治疗提供新的视角。

一、肿瘤微环境中的代谢困境

实体肿瘤的快速增殖，对葡萄糖的需求异常旺盛，导致肿瘤微环境中葡萄糖含量显著降低。肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运蛋白，如GLUT1，大量摄取葡萄糖，并主要通过糖酵解途径供能。这一过程即便在氧气充足的情况下也会发生，被称为“瓦博格效应”。糖酵解产生大量乳酸，导致肿瘤微环境酸化。

与此同时，肿瘤细胞还会通过其他机制抑制免疫细胞的代谢。例如，肿瘤细胞可以高表达吲哚胺-二加氧酶（IDO），该酶能够分解色氨酸，导致微环境中色氨酸的匮乏，从而抑制T细胞的增殖和活性。此外，肿瘤细胞还可以通过表达CD39和CD73等酶，将ATP转化为腺苷，腺苷是一种免疫抑制分子，能够抑制T细胞的效应功能。

二、代谢紊乱对T细胞功能的抑制

葡萄糖竞争：肿瘤细胞对葡萄糖的过度消耗，使得T细胞无法获得足够的能量供应。T细胞需要通过氧化磷酸化途径代谢葡萄糖，才能产生足够的ATP，维持其增殖、细胞因子分泌和细胞毒性等功能。葡萄糖的匮乏，使得T细胞的能量代谢受限，功能受到抑制。

乳酸堆积：肿瘤微环境中乳酸的堆积，导致pH值降低，酸化环境对T细胞的功能产生多重抑制作用。酸性环境会抑制T细胞的增殖和细胞毒性，还会影响T细胞的迁移和归巢能力。此外，乳酸还可以通过激活肿瘤细胞中的一些信号通路，促进肿瘤的生长和转移。

其他代谢抑制因素：肿瘤微环境中的色氨酸消耗和腺苷堆积，也会对T细胞的功能产生抑制作用。色氨酸是T细胞合成蛋白质和维持免疫功能所必需的氨基酸，而腺苷则可以直接抑制T细胞的活性。

三、代谢干预疗法的新希望

针对肿瘤微环境中的代谢紊乱，研究者们正在积极探索各种代谢干预疗法，以期改善T细胞的功能，增强肿瘤的免疫治疗效果。

IDO抑制剂：IDO抑制剂能够抑制肿瘤细胞对色氨酸的消耗，提高肿瘤微环境中色氨酸的水平，从而恢复T细胞的功能。目前，一些IDO抑制剂已经进入临床试验阶段，并显示出一定的抗肿瘤活性。

CD73抗体：CD73抗体能够阻断肿瘤细胞将ATP转化为腺苷的过程，降低肿瘤微环境中腺苷的浓度，从而减轻对T细胞的抑制。一些CD73抗体也正在进行临床试验评估。

其他代谢调节剂：二甲双胍等药物，可以通过调节肿瘤细胞的代谢，降低乳酸的产生，改善肿瘤微环境的酸化程度。此外，一些研究者还在探索利用基因工程技术，改造T细胞的代谢途径，使其能够更好地适应肿瘤微环境中的代谢困境。

四、结语

实体肿瘤微环境中的代谢紊乱，是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。通过深入了解肿瘤微环境中的代谢特点，并开发相应的代谢干预疗法，有望改善T细胞的功能，增强肿瘤的免疫治疗效果。然而，肿瘤代谢调控是一个复杂的过程，涉及多种代谢途径和信号通路的相互作用。未来的研究需要更加全面和深入地探讨肿瘤代谢调控的机制，并开发更加精准和有效的代谢干预策略，为肿瘤的免疫治疗开辟新的道路。

董军

中山大学肿瘤防治中心越秀院区