实体肿瘤免疫治疗新突破：CAR-T细胞如何攻克“冷肿瘤”

实体肿瘤免疫治疗新突破：CAR-T细胞如何攻克“冷肿瘤”

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗领域取得了巨大成功，为许多患者带来了生的希望。然而，当CAR-T细胞尝试应用于实体肿瘤时，却面临着诸多挑战，其中“冷肿瘤”就是一个难以逾越的障碍。本文将深入探讨CAR-T疗法在实体瘤中遇到的难题，并介绍一些新兴的解决方案，如穿透性CAR设计及联合用药策略。

一、实体瘤的免疫抑制微环境

与血液肿瘤不同，实体肿瘤通常具有复杂的免疫抑制微环境。这种微环境充满了抑制性免疫细胞（如髓源抑制细胞、调节性T细胞）和免疫抑制分子（如PD-L1、TGF-β），它们共同作用，阻碍CAR-T细胞的浸润、激活和杀伤。此外，实体肿瘤的血管异常、基质致密等特点也限制了CAR-T细胞的有效递送和渗透。因此，如何克服这些障碍，激活实体瘤的免疫反应，是CAR-T疗法走向成功的关键。

二、CAR-T疗法在实体瘤中的挑战

肿瘤抗原的异质性：实体肿瘤细胞常常表现出抗原表达的异质性，这意味着并非所有肿瘤细胞都表达CAR-T细胞所靶向的抗原。这种异质性使得CAR-T细胞无法完全清除肿瘤，导致肿瘤复发或进展。

CAR-T细胞的浸润障碍：实体肿瘤的物理屏障和免疫抑制微环境阻碍了CAR-T细胞的有效浸润。即使CAR-T细胞成功进入肿瘤组织，也可能因为缺乏足够的共刺激信号而无法充分激活。

靶向毒性：CAR-T细胞疗法存在潜在的脱靶效应，即CAR-T细胞可能攻击表达靶抗原的正常组织，导致严重的副作用。在实体瘤治疗中，由于肿瘤抗原常常在正常组织中也有低水平表达，因此靶向毒性是一个需要高度关注的问题。

三、穿透性CAR设计及联合用药策略

为了克服上述挑战，研究者们正在积极探索新的CAR-T细胞设计和联合用药策略。

穿透性CAR设计：传统的CAR-T细胞主要依赖于与肿瘤细胞表面的抗原结合来激活杀伤功能。而穿透性CAR设计则通过改造CAR结构，使其能够识别肿瘤细胞内部的抗原。这种设计可以提高CAR-T细胞的靶向性和杀伤效率，减少脱靶效应。

联合用药策略：联合用药是提高CAR-T疗法疗效的重要手段。例如，联合使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）可以阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，增强CAR-T细胞的杀伤能力。此外，联合使用化疗、放疗或溶瘤病毒等也可以破坏肿瘤微环境，促进CAR-T细胞的浸润和激活。

四、结语

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中面临着诸多挑战，但随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，通过不断优化CAR-T细胞的设计和联合用药策略，CAR-T疗法终将在实体瘤领域取得突破，为更多患者带来福音。

赵靖靖

中山大学肿瘤防治中心越秀院区