聚焦结直肠癌：微卫星不稳定性（MSI）与免疫治疗的关系

聚焦结直肠癌：微卫星不稳定性（MSI）与免疫治疗的关系

在结直肠癌的诊疗领域，微卫星不稳定性（MSI）已成为一个备受关注的生物标志物。它不仅关乎肿瘤的发生发展机制，更与免疫治疗的疗效密切相关。本文将围绕MSI在结直肠癌中的作用，特别是MSI-H肿瘤的高突变负荷特征，以及帕博利珠单抗在晚期结直肠癌中的应用展开讨论。

一、微卫星不稳定性（MSI）的概念及检测意义

微卫星是广泛存在于人类基因组中的一种短串联重复序列，其长度通常为1-6个碱基对。在细胞复制过程中，由于DNA聚合酶的保真性并非完美无缺，这些重复序列容易发生插入或缺失错误。正常情况下，细胞内存在一种称为错配修复（MMR）的机制，能够及时纠正这些错误。然而，当MMR基因发生突变或缺失时，微卫星序列的错误无法得到有效修复，从而导致微卫星长度发生改变，即产生微卫星不稳定性（MSI）。

MSI的检测对于结直肠癌的诊断和治疗具有重要意义。根据MSI状态，结直肠癌可分为MSI-H（高度微卫星不稳定）、MSI-L（低度微卫星不稳定）和MSS（微卫星稳定）三种类型。其中，MSI-H型结直肠癌约占所有病例的15%，其生物学特性和临床表现与其他类型存在显著差异。

二、MSI-H肿瘤的高突变负荷特征

MSI-H肿瘤最显著的特征之一是其具有高突变负荷。由于MMR功能的缺失，MSI-H肿瘤细胞内积累了大量的基因突变。这些突变不仅改变了肿瘤细胞的生长和代谢方式，还产生了大量的新抗原。新抗原是肿瘤细胞特有的、能够被免疫系统识别和攻击的异常蛋白片段。

高突变负荷使得MSI-H肿瘤成为免疫治疗的理想靶点。免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗，能够阻断肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的通路，激活患者自身的免疫细胞，从而杀伤肿瘤细胞。由于MSI-H肿瘤具有大量的新抗原，更容易被免疫系统识别和攻击，因此对免疫治疗的反应率更高。

三、帕博利珠单抗在晚期结直肠癌中的适应症

帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，通过阻断PD-1与其配体的结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活T细胞的杀伤功能。在晚期结直肠癌的治疗中，帕博利珠单抗已成为MSI-H型肿瘤的重要治疗选择。

多项临床研究表明，帕博利珠单抗单药或联合其他药物治疗MSI-H型晚期结直肠癌，能够显著提高患者的客观缓解率和生存期。基于这些研究结果，帕博利珠单抗已被批准用于治疗MSI-H型转移性结直肠癌，特别是那些经过一线化疗后进展的患者。

四、结语

微卫星不稳定性（MSI）是结直肠癌研究领域的一个重要突破。MSI-H肿瘤的高突变负荷特征使其成为免疫治疗的理想靶点。帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂的出现，为MSI-H型晚期结直肠癌患者带来了新的治疗希望。然而，我们也要清醒地认识到，并非所有MSI-H型肿瘤患者都能从免疫治疗中获益，而且免疫治疗也可能带来一些不良反应。因此，在临床实践中，我们需要对患者进行全面的评估，选择合适的治疗方案，并密切监测治疗反应和不良反应，以实现个体化的精准治疗。

周溢鑫

中山大学肿瘤防治中心越秀院区