肿瘤免疫治疗中的“超进展”：为何加速病情？

肿瘤免疫治疗中的“超进展”：为何加速病情？

近年来，肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，在多种实体肿瘤中取得了显著的疗效。然而，在临床实践中，我们观察到部分患者在接受免疫治疗后，肿瘤不仅没有缩小，反而以更快的速度生长，这种现象被称为“超进展”（Hyperprogression，HPD）。这一现象的出现，给肿瘤免疫治疗带来了新的挑战，也引发了人们对于肿瘤免疫治疗机制的深入思考。本文将从MDM2基因扩增、调节性T细胞异常活化等假说出发，探讨超进展现象的潜在机制与预防。

一、肿瘤免疫治疗的原理

肿瘤免疫治疗，顾名思义，是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，从而达到治疗目的的一种方法。与传统的化疗、放疗等治疗手段不同，免疫治疗并不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过增强机体免疫功能，使免疫细胞能够识别并清除肿瘤细胞。目前，临床上常用的免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂、细胞治疗、溶瘤病毒疗法等。

二、“超进展”现象的定义与临床表现

“超进展”是指在接受免疫治疗后，肿瘤生长速度异常加快的一种现象。目前，对于超进展的定义尚无统一标准，但通常包括以下几个方面：肿瘤负荷快速增加、肿瘤生长速度显著加快、患者病情迅速恶化等。在临床上，超进展的患者往往表现为肿瘤体积在短时间内迅速增大，出现新的转移灶，以及原有的症状迅速加重等。

三、超进展的潜在机制

MDM2基因扩增：MDM2是一种重要的抑癌基因，它的主要功能是抑制p53的活性。p53是一种肿瘤抑制蛋白，在细胞受到损伤时，p53能够启动细胞凋亡程序，从而阻止肿瘤的发生。然而，当MDM2基因扩增时，会导致MDM2蛋白过度表达，从而抑制p53的活性，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。研究发现，在部分超进展的患者中，存在MDM2基因扩增的现象，这提示MDM2基因扩增可能与超进展的发生有关。

调节性T细胞（Treg）异常活化：Treg是一类具有免疫抑制功能的细胞，它们能够抑制其他免疫细胞的活性，从而维持免疫系统的平衡。在肿瘤微环境中，Treg的存在往往会抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的生长。研究发现，在部分超进展的患者中，Treg的活性异常升高，这提示Treg的异常活化可能与超进展的发生有关。免疫检查点抑制剂可能会导致Treg细胞的过度活化，从而抑制抗肿瘤免疫反应，加速肿瘤的生长。

其他潜在机制：除了MDM2基因扩增和Treg异常活化外，还有一些其他的潜在机制可能与超进展的发生有关，例如：肿瘤微环境的改变、免疫细胞的耗竭、肿瘤细胞的异质性等。这些机制之间可能存在复杂的相互作用，共同影响着肿瘤的生长速度和免疫治疗的效果。

四、超进展的预防与应对策略

早期识别高风险人群：在进行免疫治疗前，医生应该对患者进行全面的评估，了解患者的病史、肿瘤类型、基因突变等信息，从而识别出可能发生超进展的高风险人群。对于这些患者，医生应该谨慎选择免疫治疗方案，或者采取其他的治疗手段。

密切监测病情变化：在免疫治疗过程中，医生应该密切监测患者的病情变化，包括肿瘤的大小、生长速度、转移情况等。一旦发现肿瘤生长速度异常加快，或者出现新的转移灶，医生应该及时调整治疗方案，避免超进展的发生。

个体化治疗策略：针对不同患者的病情特点，医生应该制定个体化的治疗策略。例如，对于存在MDM2基因扩增的患者，可以考虑使用MDM2抑制剂等靶向药物；对于Treg异常活化的患者，可以考虑使用Treg抑制剂等免疫调节药物。

五、结语

肿瘤免疫治疗作为一种具有潜力的治疗手段，在多种实体肿瘤中展现出良好的疗效。然而，“超进展”现象的出现，提示我们在应用免疫治疗时，需要更加谨慎和个体化。通过深入研究超进展的潜在机制，以及制定合理的预防和应对策略，我们有望最大限度地发挥免疫治疗的优势，为更多的肿瘤患者带来福音。

翁德胜

中山大学肿瘤防治中心越秀院区