肿瘤免疫不良反应

肿瘤免疫治疗不良反应：机制、管理与展望

肿瘤免疫治疗作为癌症治疗领域的重大突破，彻底改变了多种肿瘤的治疗格局。它通过激活机体自身免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞，为众多癌症患者带来了长期生存的希望。然而，随着免疫治疗的广泛应用，其独特的不良反应——免疫相关不良反应（irAEs）逐渐受到关注。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，严重时甚至危及生命，因此深入了解irAEs的机制、有效管理它们对于免疫治疗的安全实施至关重要。

一、免疫治疗的基本原理

免疫治疗主要通过免疫检查点抑制剂（ICIs）等方式起作用。人体免疫系统存在免疫检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）等，它们的主要功能是维持免疫稳态，防止过度免疫激活对机体造成损伤。肿瘤细胞却常常利用这些免疫检查点，通过表达相应配体，与T细胞表面的检查点受体结合，抑制T细胞的活性，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂能够阻断这些抑制信号，使T细胞重新激活，恢复对肿瘤细胞的杀伤能力。

二、irAEs的发生机制

irAEs的发生机制尚未完全明确，但普遍认为与免疫系统过度激活导致对自身组织的攻击有关。正常情况下，免疫细胞通过一系列复杂的机制识别“自我”和“非我”。当免疫检查点被抑制后，T细胞活性大幅增强，不仅攻击肿瘤细胞，也可能错误地攻击表达与肿瘤细胞相似抗原的正常组织。例如，在皮肤中，T细胞攻击表皮细胞，引发皮疹、瘙痒等皮肤不良反应；在甲状腺，自身反应性T细胞攻击甲状腺组织，导致甲状腺功能异常，表现为甲状腺炎、甲亢或甲减。此外，细胞因子风暴也可能在irAEs中发挥作用。免疫激活后，大量细胞因子释放，引发全身炎症反应，累及多个器官系统。

三、常见irAEs及其表现

irAEs可累及全身各个器官系统，最常见的有皮肤、内分泌系统、胃肠道和肝脏。皮肤不良反应发生率较高，通常表现为皮疹，从轻度的红斑、斑丘疹到严重的大疱性皮肤病都有可能出现，患者可能伴有瘙痒，影响睡眠和日常生活。内分泌系统中，甲状腺功能异常最为常见，如甲状腺功能减退，患者可出现乏力、嗜睡、体重增加、畏寒等症状；甲状腺功能亢进则表现为心慌、多汗、手抖、消瘦等。胃肠道不良反应以腹泻和结肠炎较为常见，轻者表现为轻度腹泻，重者可出现血性腹泻、腹痛，严重影响患者营养吸收和生活质量。肝脏irAEs主要表现为肝功能异常，如转氨酶升高，严重时可发展为肝衰竭。此外，还可能出现肺部的免疫性肺炎，患者有咳嗽、气短、呼吸困难等症状；神经系统的不良反应，如重症肌无力、周围神经病变等，虽然相对少见，但后果严重。

四、irAEs的管理

irAEs的管理关键在于早期识别、准确分级和及时干预。首先，在免疫治疗前，医生应对患者进行全面评估，包括病史询问、体格检查和必要的实验室检查，以了解患者基础健康状况，预测可能发生的不良反应。治疗过程中，密切监测患者症状和各项指标变化，如定期检查血常规、肝肾功能、甲状腺功能等。一旦怀疑发生irAEs，应根据不良反应通用术语标准（CTCAE）进行准确分级。对于轻度（1-2级）irAEs，一般无需中断免疫治疗，可通过对症支持治疗进行处理，如皮肤瘙痒可使用外用糖皮质激素；轻度腹泻可给予止泻药物等。当出现3级及以上严重irAEs时，需立即暂停免疫治疗，并给予大剂量糖皮质激素治疗，必要时使用免疫抑制剂，如英夫利昔单抗等。同时，多学科团队协作至关重要，皮肤科、内分泌科、消化内科等专科医生共同参与，为患者制定个性化的治疗方案。

五、展望

尽管irAEs给肿瘤免疫治疗带来了挑战，但随着研究的深入和临床经验的积累，我们对其认识和管理能力不断提高。未来，有望通过生物标志物预测irAEs的发生风险，实现精准预防。例如，某些基因多态性、免疫细胞亚群特征等可能与irAEs易感性相关，通过检测这些标志物，筛选出高风险患者，提前采取干预措施。此外，开发更具选择性的免疫治疗药物，在有效激活抗肿瘤免疫的同时，减少对正常组织的损伤，也是研究的重要方向。总之，在充分发挥肿瘤免疫治疗优势的同时，有效管理irAEs，将为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。

杜晖

河北北方学院附属第一医院