ADC联合免疫治疗——下一代ADC的全新探索

ADC联合免疫治疗：实体肿瘤治疗的新纪元

在肿瘤治疗的漫长征程中，抗体偶联药物（ADC）的出现无疑是一座里程碑，它巧妙地结合了抗体的靶向性和化疗药物的杀伤力，为肿瘤患者带来了新的希望。然而，如同所有肿瘤治疗手段一样，单一疗法的局限性逐渐显现，耐药性的产生使得ADC的疗效面临挑战。为了克服这些挑战，科学家们将目光投向了联合治疗，特别是ADC与免疫治疗的结合，这被认为是下一代ADC发展的全新探索方向。

一、实体肿瘤治疗的挑战与机遇

实体肿瘤，作为一类常见的恶性肿瘤，其治疗一直面临着诸多挑战。肿瘤细胞的异质性、复杂的肿瘤微环境以及患者免疫系统的抑制等因素，都使得传统的治疗手段难以取得突破性进展。近年来，免疫治疗的兴起为实体肿瘤的治疗带来了新的曙光。免疫检查点抑制剂等药物通过激活患者自身的免疫系统，杀伤肿瘤细胞，取得了令人瞩目的疗效。然而，免疫治疗并非对所有患者都有效，且存在一定的副作用。

二、ADC的作用机制及其局限性

ADC药物由三个主要部分组成：靶向肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体、具有细胞毒性的化疗药物以及将两者连接起来的连接子。ADC的作用机制可以概括为：首先，抗体特异性地结合肿瘤细胞表面的抗原；然后，ADC通过内吞作用进入细胞内部；在细胞内部，连接子断裂，释放出化疗药物；最后，化疗药物发挥细胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。

尽管ADC在肿瘤治疗中展现出独特的优势，但其作为单一疗法的局限性也不容忽视。肿瘤细胞可能通过多种机制产生耐药性，如抗原表达下调、连接子断裂受阻、化疗药物外排等。此外，ADC药物的副作用也需要关注，如骨髓抑制、肝功能损伤等。

三、ADC联合免疫治疗的理论基础

ADC与免疫治疗的联合具有坚实的理论基础。首先，ADC可以通过杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，增强肿瘤的免疫原性，从而提高免疫治疗的疗效。其次，ADC可以改变肿瘤微环境，促进免疫细胞的浸润，克服肿瘤的免疫抑制。此外，免疫治疗可以增强ADC的疗效，延长其作用时间。

具体而言，ADC可以通过以下几种方式与免疫治疗产生协同作用：

增强抗原呈递：ADC杀伤肿瘤细胞后，释放的肿瘤抗原可以被抗原呈递细胞（如树突状细胞）摄取，经过处理后呈递给T细胞，激活特异性的免疫应答。

促进免疫细胞浸润：ADC可以诱导肿瘤细胞释放趋化因子，吸引免疫细胞（如T细胞、NK细胞）浸润到肿瘤组织中，增强免疫系统的杀伤力。

抑制免疫抑制：ADC可以抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞）的活性，解除对免疫细胞的抑制，提高免疫治疗的疗效。

四、ADC联合免疫治疗的临床实践

近年来，越来越多的临床研究开始探索ADC联合免疫治疗在实体肿瘤中的应用。一些研究表明，ADC联合免疫检查点抑制剂可以显著提高患者的客观缓解率和无进展生存期。例如，在HER2阳性乳腺癌中，T-DM1联合PD-1抑制剂的治疗方案显示出良好的疗效。在尿路上皮癌中，Enfortumab Vedotin联合PD-1抑制剂也取得了积极的结果。

当然，ADC联合免疫治疗也面临着一些挑战。如何选择合适的ADC药物和免疫治疗药物？如何优化联合治疗的方案？如何预测和管理不良反应？这些问题都需要在未来的研究中进一步探索。

五、未来展望

ADC联合免疫治疗作为下一代ADC发展的重要方向，具有广阔的应用前景。随着对肿瘤免疫机制的深入了解和新型ADC药物的不断涌现，我们有理由相信，ADC联合免疫治疗将在实体肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用，为更多的患者带来福音。

黄炎

中山大学肿瘤防治中心越秀院区