细菌疗法：肿瘤免疫治疗的“活体武器

细菌疗法：肿瘤免疫治疗的“活体武器”

在肿瘤治疗的探索之路上，科学家们不断寻求创新方法，以期更有效地对抗这一顽疾。近年来，细菌疗法作为一种新兴的肿瘤免疫治疗手段，正逐渐崭露头角。它巧妙地利用细菌的特性，将其转化为攻击肿瘤的“活体武器”，为实体肿瘤的治疗带来了新的希望。本文将深入探讨合成工程菌如何通过调控肿瘤免疫微环境来抑制肿瘤生长，并展望其在靶向性和安全性优化方面的未来发展。

一、肿瘤免疫微环境的复杂性

肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞周围的复杂生态系统，其中包含免疫细胞、血管、细胞因子等多种成分。这个微环境对肿瘤的生长、转移以及对治疗的反应都起着至关重要的作用。在许多实体肿瘤中，免疫微环境往往呈现出免疫抑制的状态，即免疫细胞的功能受到抑制，无法有效地清除肿瘤细胞。因此，如何调控肿瘤免疫微环境，使其由“冷”变“热”，成为肿瘤免疫治疗的关键。

二、细菌疗法的原理与优势

细菌疗法，顾名思义，是利用细菌来治疗疾病的方法。在肿瘤治疗中，研究人员通常选择一些对肿瘤具有选择性生长能力的细菌，如沙门菌、李斯特菌等。这些细菌进入肿瘤组织后，可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用。

首先，细菌可以直接杀伤肿瘤细胞。一些细菌在肿瘤组织内大量繁殖，消耗肿瘤细胞所需的营养物质，导致肿瘤细胞死亡。其次，细菌可以激活机体的免疫系统。细菌感染会引起炎症反应，激活免疫细胞，如T细胞、NK细胞等，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。此外，细菌还可以作为载体，携带治疗性基因或药物，直接在肿瘤组织内释放，提高治疗效果。

与传统的肿瘤治疗方法相比，细菌疗法具有独特的优势。首先，细菌具有自我复制和扩散的能力，可以在肿瘤组织内持续发挥作用。其次，细菌可以靶向肿瘤组织，减少对正常组织的损伤。此外，通过基因工程改造，可以进一步提高细菌的靶向性和治疗效果。

三、合成工程菌调控肿瘤免疫微环境的机制

合成工程菌是指经过基因工程改造的细菌，它们可以被设计成具有特定的功能，如增强免疫激活能力、提高靶向性等。合成工程菌在调控肿瘤免疫微环境方面具有巨大的潜力。

增强免疫细胞的浸润：合成工程菌可以表达趋化因子，吸引免疫细胞向肿瘤组织浸润。例如，可以表达CCL5、CXCL10等趋化因子，吸引T细胞、NK细胞等免疫细胞进入肿瘤微环境，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。

逆转免疫抑制状态：肿瘤微环境中的一些免疫细胞，如髓源抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，会抑制免疫反应。合成工程菌可以通过抑制这些细胞的功能，逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。例如，可以表达IDO抑制剂，抑制MDSC的功能，解除其对T细胞的抑制作用。

促进免疫检查点阻断疗效：免疫检查点阻断疗法，如PD-1/PD-L1抗体治疗，已经成为肿瘤免疫治疗的重要手段。然而，并非所有患者都对免疫检查点阻断疗法有效。合成工程菌可以通过激活免疫系统，提高肿瘤微环境的免疫原性，从而增强免疫检查点阻断疗法的疗效。

四、靶向性与安全性优化

尽管细菌疗法具有巨大的潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战，如靶向性不足、安全性风险等。为了克服这些挑战，研究人员正在积极探索各种优化策略。

提高靶向性：通过基因工程改造，可以使细菌表达对肿瘤细胞特异性受体具有亲和力的蛋白，从而提高细菌对肿瘤组织的靶向性。此外，还可以利用肿瘤微环境的特殊条件，如缺氧、酸性等，设计细菌的启动子，使其在肿瘤组织内特异性表达治疗性基因。

降低安全性风险：为了降低细菌感染的风险，可以对细菌进行改造，使其在进入机体后失去复制能力，或者使其对特定的抗生素敏感。此外，还可以利用纳米技术，将细菌包裹在纳米颗粒中，控制其释放，减少对正常组织的损伤。

五、结语

细菌疗法作为一种新兴的肿瘤免疫治疗手段，具有独特的优势和潜力。通过合成工程菌调控肿瘤免疫微环境，可以有效地抑制肿瘤生长，提高治疗效果。随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，细菌疗法将在未来的肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，为更多患者带来福音。

赵靖靖

中山大学肿瘤防治中心越秀院区