靶向CAFs：打破肿瘤基质“铜墙铁壁”

靶向CAFs：打破肿瘤基质“铜墙铁壁”

在与肿瘤斗争的道路上，科学家们不断探索新的治疗策略。其中，肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）逐渐成为研究的热点。CAFs在肿瘤的发生、发展和转移中扮演着重要的角色，它们通过分泌大量的胶原蛋白，构建起一道阻碍免疫细胞浸润的“铜墙铁壁”，使得肿瘤能够逃避免疫系统的攻击。本文将深入探讨CAFs如何影响肿瘤免疫，以及靶向CAFs的治疗策略如何为肿瘤治疗带来新的突破。

一、CAFs与肿瘤免疫抑制

CAFs是肿瘤微环境中最主要的基质细胞之一，它们通过多种机制参与肿瘤的免疫抑制。首先，CAFs能够大量分泌胶原蛋白等细胞外基质成分，形成物理屏障，阻止免疫细胞如T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等进入肿瘤内部。其次，CAFs还可以分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素6（IL-6）等，直接抑制免疫细胞的活性，削弱其杀伤肿瘤细胞的能力。此外，CAFs还可以通过表达程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点分子，与免疫细胞表面的PD-1受体结合，诱导免疫细胞凋亡或功能失活，进一步加剧肿瘤的免疫逃逸。

二、靶向CAFs的治疗策略

鉴于CAFs在肿瘤免疫抑制中的重要作用，靶向CAFs的治疗策略应运而生。目前，主要的靶向策略包括以下几个方面：

抑制CAFs的活化：研究发现，多种信号通路参与了CAFs的活化过程。因此，可以通过抑制这些信号通路来阻断CAFs的活化，从而减少胶原蛋白的生成和免疫抑制因子的分泌。例如，一些研究表明，抑制TGF-β信号通路可以有效地抑制CAFs的活化，增强肿瘤的免疫应答。

消除CAFs：直接消除肿瘤微环境中的CAFs也是一种有效的治疗策略。目前，一些研究正在探索利用溶瘤病毒、抗体偶联药物等手段，特异性地杀伤CAFs，从而破坏肿瘤基质，促进免疫细胞的浸润。

重塑肿瘤微环境：除了直接抑制或消除CAFs外，还可以通过调节CAFs的功能来重塑肿瘤微环境。例如，一些研究发现，通过抑制CAFs分泌的胶原蛋白，可以降低肿瘤组织的硬度，改善肿瘤内部的血管通透性，从而促进免疫细胞的浸润和药物的递送。

三、临床应用前景与挑战

靶向CAFs的治疗策略在临床应用中展现出巨大的潜力。一些临床试验表明，将靶向CAFs的药物与传统的化疗、放疗或免疫治疗联合应用，可以显著提高治疗效果，延长患者的生存期。然而，靶向CAFs的治疗也面临着一些挑战。首先，CAFs的种类繁多，功能复杂，不同类型的CAFs可能在肿瘤的发生发展中发挥不同的作用。因此，需要更加深入地了解CAFs的生物学特性，才能开发出更加精准有效的靶向药物。其次，CAFs在维持组织稳态、促进伤口愈合等方面也发挥着重要的作用。因此，在靶向CAFs的同时，需要注意避免对正常组织的损伤。

四、结语

CAFs作为肿瘤微环境中的重要组成部分，在肿瘤的免疫逃逸中扮演着关键的角色。靶向CAFs的治疗策略为打破肿瘤基质的“铜墙铁壁”，提高肿瘤的免疫应答提供了新的思路。随着研究的不断深入，我们有理由相信，靶向CAFs的治疗将在未来的肿瘤治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更多的希望。

周溢鑫

中山大学肿瘤防治中心越秀院区