实体瘤免疫治疗耐药：为何免疫细胞会“疲惫”？

实体瘤免疫治疗耐药：为何免疫细胞会“疲惫”？

免疫治疗，尤其是以PD-1/PD-L1等检查点抑制剂为代表的免疫疗法，近年来在多种实体肿瘤的治疗中取得了显著的进展。然而，并非所有患者都能从中获益，相当一部分患者在使用免疫检查点抑制剂后出现耐药现象。这种耐药的背后，一个重要的原因是免疫细胞，特别是T细胞，出现了“耗竭”或“疲惫”的状态。本文将从T细胞耗竭的机制入手，探讨检查点抑制剂耐药的原因，并简要介绍逆转耐药的潜在策略。

一、T细胞耗竭：免疫系统的“疲劳综合征”

在肿瘤微环境中，T细胞长期受到肿瘤抗原的刺激，同时又受到各种抑制性信号的“围攻”，逐渐丧失了其原有的杀伤能力，进入一种功能障碍的状态，这种状态被称为T细胞耗竭。耗竭的T细胞表面会高表达一些抑制性受体，如PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等，这些受体的激活会进一步抑制T细胞的功能。

T细胞耗竭是一个渐进的过程，可以分为不同的阶段。早期的T细胞耗竭表现为细胞增殖能力下降，细胞因子分泌减少；晚期的T细胞耗竭则表现为细胞毒性功能丧失，甚至最终走向凋亡。

二、检查点抑制剂耐药的原因

检查点抑制剂的作用机制主要是通过阻断抑制性受体与其配体的结合，解除对T细胞的抑制，从而恢复T细胞的抗肿瘤活性。然而，如果T细胞已经处于深度耗竭的状态，即使解除了检查点的抑制，T细胞也难以恢复其功能，从而导致免疫治疗耐药。

此外，肿瘤微环境中的其他因素也可能导致检查点抑制剂耐药。例如，肿瘤细胞可能通过下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，减少肿瘤抗原的呈递，从而逃避T细胞的杀伤。肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如髓源抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），也会抑制T细胞的功能，导致免疫治疗失败。

三、逆转耐药的潜在策略

针对T细胞耗竭和肿瘤微环境的复杂性，研究者们正在积极探索逆转免疫治疗耐药的策略。

联合治疗：将检查点抑制剂与其他治疗手段联合应用，如化疗、放疗、靶向治疗等。这些治疗手段可以通过杀伤肿瘤细胞、释放肿瘤抗原等方式，增强免疫反应，提高免疫治疗的疗效。

过继性细胞疗法：通过体外扩增和激活患者自身的T细胞，或者对T细胞进行基因改造，使其具有更强的抗肿瘤活性，然后将这些T细胞回输到患者体内，以增强免疫治疗的效果。

溶瘤病毒疗法：利用溶瘤病毒选择性地感染和杀伤肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原和免疫刺激因子，激活患者的免疫系统，增强免疫治疗的效果。

针对肿瘤微环境的治疗：通过抑制免疫抑制细胞的功能，或者改变肿瘤微环境中的其他因素，解除对T细胞的抑制，从而提高免疫治疗的疗效。

四、结语

实体瘤免疫治疗耐药是一个复杂的问题，T细胞耗竭是其中的一个重要原因。深入理解T细胞耗竭的机制，并开发相应的逆转策略，将有助于提高免疫治疗的疗效，为更多的实体瘤患者带来福音。随着研究的不断深入，相信未来会有更多的有效策略被开发出来，克服免疫治疗耐药的难题。

李丹丹

中山大学肿瘤防治中心越秀院区