肿瘤相关巨噬细胞：从“帮凶”到“盟友”的逆转之路

肿瘤相关巨噬细胞：从“帮凶”到“盟友”的逆转之路

在肿瘤微环境的复杂生态系统中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扮演着举足轻重的角色。它们既可以作为肿瘤的“帮凶”，促进肿瘤生长和转移，也可以被转化为抗肿瘤的“盟友”，发挥免疫治疗的潜力。本文将深入解析TAMs，特别是M2型巨噬细胞的促瘤机制，并介绍一些新兴的免疫疗法，旨在将TAMs从“帮凶”逆转为“盟友”，为肿瘤治疗开辟新途径。

一、巨噬细胞的起源与分类

巨噬细胞是免疫系统中的重要组成部分，来源于单核细胞，广泛分布于机体各个组织器官中。根据其功能和表面标志物的不同，巨噬细胞可以分为不同的亚型，其中最主要的是M1型和M2型巨噬细胞。

M1型巨噬细胞主要参与炎症反应和抗肿瘤免疫，它们能够产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-12（IL-12），激活T细胞的免疫应答，直接杀伤肿瘤细胞。

M2型巨噬细胞则主要参与组织修复、血管生成和免疫抑制，它们能够产生大量的抗炎细胞因子，如白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），抑制T细胞的免疫应答，促进肿瘤细胞的生长和转移。

二、M2型巨噬细胞的促瘤机制

在实体肿瘤的微环境中，TAMs主要表现为M2型巨噬细胞，它们通过多种机制促进肿瘤的发生发展：

免疫抑制：M2型巨噬细胞能够分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制性细胞因子，抑制T细胞的活化和增殖，削弱机体的抗肿瘤免疫应答。此外，它们还可以表达程序性死亡配体1（PD-L1），与T细胞上的PD-1结合，进一步抑制T细胞的功能。

促进血管生成：肿瘤的生长和转移需要大量的血管供应，M2型巨噬细胞能够分泌血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子，促进肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞提供营养和氧气。

促进肿瘤细胞转移：M2型巨噬细胞能够分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，它们还可以通过与肿瘤细胞的直接接触，促进肿瘤细胞的迁移。

抑制抗肿瘤免疫：M2型巨噬细胞能够吞噬和清除抗肿瘤的效应细胞，如细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK细胞），从而削弱机体的抗肿瘤免疫。

三、重编程巨噬细胞的免疫疗法

鉴于M2型巨噬细胞在肿瘤微环境中的促瘤作用，将其从“帮凶”逆转为“盟友”成为了肿瘤免疫治疗的重要策略。目前，一些新兴的免疫疗法正在探索如何重编程巨噬细胞，使其发挥抗肿瘤的效应：

CSF-1R抑制剂：集落刺激因子1受体（CSF-1R）是调控巨噬细胞分化、存活和功能的关键分子。CSF-1R抑制剂能够阻断CSF-1/CSF-1R信号通路，抑制M2型巨噬细胞的生成，促进M1型巨噬细胞的分化，从而增强机体的抗肿瘤免疫应答。

CD47抗体：CD47是一种广泛表达于细胞表面的“别吃我”信号分子，能够与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用。CD47抗体能够阻断CD47/SIRPα信号通路，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而发挥抗肿瘤的效应。

TLR激动剂：Toll样受体（TLRs）是免疫细胞上的模式识别受体，能够识别病原相关分子模式（PAMPs），激活免疫应答。TLR激动剂能够激活巨噬细胞，促进其向M1型分化，增强其抗肿瘤功能。

四、结语

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中扮演着复杂的角色，它们既可以作为肿瘤的“帮凶”，也可以被转化为抗肿瘤的“盟友”。通过深入了解TAMs的促瘤机制，并开发相应的免疫疗法，有望将TAMs从“帮凶”逆转为“盟友”，为肿瘤治疗带来新的突破。随着研究的不断深入，相信未来会有更多的重编程巨噬细胞的免疫疗法应用于临床，为广大肿瘤患者带来福音。

刘寿生

中山大学肿瘤防治中心越秀院区