实体瘤中的“休眠”T细胞：如何唤醒抗癌潜能？

实体瘤中的“休眠”T细胞：如何唤醒抗癌潜能？

在对抗实体肿瘤的战役中，免疫系统的作用日益凸显。然而，肿瘤微环境复杂且多变，其中存在着大量功能障碍的T细胞，它们虽已浸润肿瘤组织，却处于“休眠”状态，无法有效发挥抗肿瘤效应。本文旨在探讨实体瘤中这些“休眠”T细胞的特性，并着重讨论通过激活这些细胞来增强肿瘤免疫治疗效果的策略。

一、实体瘤微环境下的T细胞“休眠”现象

实体瘤微环境是免疫抑制分子、代谢压力和物理屏障的复杂混合体。在这样的环境中，T细胞会逐渐丧失其细胞毒性功能，进入一种功能低下、反应迟钝的状态，即“休眠”。这些休眠的T细胞表达免疫检查点分子，如PD-1、CTLA-4等，对肿瘤抗原的刺激反应减弱，增殖能力下降，细胞因子分泌减少，从而无法有效杀伤肿瘤细胞。

二、激活“休眠”T细胞的策略

细胞因子疗法： 细胞因子在免疫细胞的激活和功能维持中起着关键作用。白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-15（IL-15）是两种重要的细胞因子，它们能够促进T细胞的增殖、存活和细胞毒性。IL-2主要通过激活STAT通路来增强T细胞的活性，而IL-15则能够刺激记忆性T细胞的生成，提高免疫反应的持久性。因此，利用IL-2或IL-15进行治疗，有望唤醒实体瘤中的“休眠”T细胞，增强其抗肿瘤活性。

共刺激分子激动剂： T细胞的激活需要双重信号的刺激，即抗原呈递细胞（APC）提供的抗原信号和共刺激信号。共刺激分子如OX40、CD28等，在T细胞的激活过程中发挥着重要作用。OX40是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员，其配体OX40L主要表达在活化的APC上。OX40与OX40L结合后，能够增强T细胞的增殖、细胞因子分泌和存活能力。因此，使用OX40抗体等共刺激分子激动剂，可以增强T细胞的共刺激信号，克服肿瘤微环境中的免疫抑制，激活“休眠”的T细胞。

三、联合治疗的展望

单一的治疗策略往往难以完全克服肿瘤微环境的免疫抑制。因此，联合治疗成为提高肿瘤免疫治疗效果的重要方向。例如，将细胞因子疗法与共刺激分子激动剂联合使用，可以协同增强T细胞的活性，提高肿瘤的清除率。此外，还可以将这些疗法与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体、CTLA-4抗体）联合使用，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，进一步激活“休眠”的T细胞。

四、结语

实体瘤微环境中的“休眠”T细胞是肿瘤免疫治疗面临的重要挑战。通过深入了解这些细胞的特性，并开发有效的激活策略，有望增强肿瘤免疫治疗的效果，为患者带来新的希望。未来，随着研究的不断深入，我们有理由相信，更多创新的治疗方法将不断涌现，为战胜实体瘤贡献力量。

刘寿生

中山大学肿瘤防治中心越秀院区