实体瘤免疫治疗 biomarkers：寻找疗效的“预言家”

实体瘤免疫治疗 biomarkers：寻找疗效的“预言家”

免疫治疗，特别是以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，已经彻底改变了实体瘤的治疗格局。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，因此，寻找能够准确预测疗效的生物标志物（biomarkers）至关重要。本文将综述目前在实体瘤免疫治疗中备受关注的biomarkers，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等，并探讨它们的预测价值及局限性。

一、PD-L1表达：免疫治疗的“通行证”？

PD-L1（程序性死亡配体1）是PD-1通路中的关键分子，其在肿瘤细胞上的表达被认为是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。因此，检测肿瘤组织中PD-L1的表达水平，成为了预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的重要手段。

研究表明，在多种实体瘤中，PD-L1高表达的患者往往对免疫治疗的响应率更高。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1高表达的患者接受帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）单药治疗，其疗效显著优于化疗。然而，PD-L1表达并非免疫治疗疗效的绝对预测因子。一些PD-L1低表达甚至阴性的患者，仍然可以从免疫治疗中获益。这可能与肿瘤微环境中的其他因素有关，例如免疫细胞的浸润、细胞因子的释放等。

此外，PD-L1检测方法和标准的差异也给临床应用带来了挑战。不同的抗体、不同的检测平台、不同的cutoff值，都可能导致检测结果的差异。因此，需要建立标准化的PD-L1检测方法，以提高其预测价值。

二、肿瘤突变负荷（TMB）：免疫治疗的“发动机”？

肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤细胞基因组中突变的数量。理论上，TMB越高，肿瘤细胞产生的突变抗原（neoantigens）就越多，从而更容易被免疫系统识别和攻击。因此，TMB被认为是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。

多项研究表明，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤中，TMB高的患者对免疫治疗的响应率更高。然而，TMB的预测价值也存在一定的局限性。首先，TMB的检测方法尚未标准化。不同的基因panel、不同的测序平台、不同的数据分析方法，都可能导致TMB值的差异。其次，TMB并非免疫治疗疗效的唯一决定因素。一些TMB低的患者，仍然可以从免疫治疗中获益，而一些TMB高的患者，却可能对免疫治疗无响应。

此外，TMB与肿瘤类型、基因背景等因素密切相关。因此，需要结合患者的具体情况，综合评估TMB的预测价值。

三、微卫星不稳定性（MSI）：免疫治疗的“敏感标签”？

微卫星不稳定性（MSI）是指肿瘤细胞中微卫星序列长度发生改变的现象。MSI通常与错配修复基因（MMR）的缺陷有关，导致肿瘤细胞基因组中积累大量的突变，从而产生大量的突变抗原。因此，MSI被认为是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。

研究表明，在多种实体瘤中，MSI-H（高度微卫星不稳定）的患者对免疫治疗的响应率更高。例如，在结直肠癌中，MSI-H的患者接受帕博利珠单抗治疗，其疗效显著优于化疗。基于此，美国FDA已经批准帕博利珠单抗用于治疗MSI-H或dMMR（错配修复缺陷）的实体瘤。

然而，MSI的预测价值也存在一定的局限性。首先，MSI-H的肿瘤类型相对较少，主要集中在结直肠癌、子宫内膜癌等。其次，MSI-H的检测方法相对成熟，但仍需要进行质量控制，以确保检测结果的准确性。

四、展望

PD-L1表达、TMB、MSI等biomarkers在实体瘤免疫治疗中具有一定的预测价值，但同时也存在局限性。未来的研究方向包括：

探索新的biomarkers：寻找能够更准确预测免疫治疗疗效的新型biomarkers，例如肿瘤微环境中的免疫细胞类型、细胞因子水平、基因表达谱等。

联合biomarkers：将多种biomarkers联合起来，构建综合预测模型，以提高预测的准确性。

动态监测biomarkers：在免疫治疗过程中，动态监测biomarkers的变化，以评估疗效和预测预后。

探索biomarkers与免疫治疗的内在机制：深入研究biomarkers与免疫治疗疗效之间的关系，揭示免疫治疗的内在机制，为开发更有效的免疫治疗策略提供理论依据。

总之，寻找能够准确预测实体瘤免疫治疗疗效的“预言家”，仍然是当前研究的热点和难点。相信随着科学技术的不断进步和临床经验的不断积累，我们一定能够找到更多、更准确的biomarkers，为实体瘤患者带来更多的希望。

郭桂芳

中山大学肿瘤防治中心越秀院区