FGFR突变胆管癌的分子诊断与个体化治疗新进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有肝癌的10-20%。其中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中一类重要的分子亚型，对患者的治疗选择和预后具有重要影响。本文将围绕FGFR突变胆管癌的分子诊断和个体化治疗的新进展进行综述。

一、FGFR突变的分子机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包含FGFR1-4四个亚型。FGFR突变主要包括基因扩增、基因融合和点突变，其中以FGFR2基因融合最为常见。FGFR突变后可激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭转移。

二、FGFR突变的分子诊断 1. 突变检测方法：主要包括PCR（聚合酶链反应）、FISH（荧光原位杂交）、NGS（二代测序）等分子诊断技术，可以检测FGFR基因的突变类型和丰度。 2. 检测标本：主要包括手术、穿刺活检、细针抽吸等获取的肿瘤组织标本，以及外周血ctDNA（循环肿瘤DNA）标本。 3. 突变频率：不同研究报道胆管癌中FGFR突变的频率为10-20%不等，其中FGFR2基因融合最为常见，约占FRFG突变的60-70%。 4. 突变与临床特征相关性：FGFR突变与胆管癌的预后不良相关，突变患者生存期较短。此外，FGFR突变与肿瘤的分期、淋巴结转移、微血管侵犯等临床特征也有一定的相关性。

三、FGFR突变胆管癌的个体化治疗 1. FGFR靶向治疗：目前已有多个FGFR抑制剂临床进入研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Erdafitinib等。这些FGFR抑制剂可通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，肿瘤抑制细胞增殖和存活。 2. 靶向治疗疗效预测：FGFR突变是预测FGFR抑制剂疗效的重要生物标志物。多项研究显示，FGFR突变患者接受FGFR抑制剂治疗的客观缓解（率ORR）可达30-40%，中位无进展生存期（PFS）可达6-9个月，显著优于传统化疗。 3. 联合治疗：FGFR抑制剂与传统化疗、免疫治疗等的联合应用也是未来的研究方向之一。联合治疗可望进一步提高FGFR突变胆管癌的疗效。 4. 耐药机制：FGFR抑制剂治疗后部分患者可出现耐药，耐药机制包括FGFR基因二次突变、旁路信号激活等。针对耐药机制的克服策略也是未来的研究重点。

四、总结与展望 FGFR突变是胆管癌中一类重要的分子亚型，对患者的治疗选择和预后具有重要影响。FGFR突变的分子诊断有助于筛选适合FGFR抑制剂治疗的患者，而个体化靶向治疗有望进一步提高FGFR突变胆管癌的疗效。未来仍需进一步探索FGFR突变的分子机制、优化分子诊断技术、克服耐药等问题，以实现胆管癌的精准。诊疗

刘平莉

徐州医科大学附属医院本部