Adagrasib在KRASG12C突变NSCLC中的应用

在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究和治疗中，KRAS基因突变一直是医学研究的热点。KRAS基因是一种重要的原癌基因，其突变与多种肿瘤的发生发展密切相关。本文将详细阐述KRAS突变的生物学机制、KRAS G12C突变的特点以及Adagrasib在治疗KRAS G12C突变NSCLC中的应用。

KRAS基因突变与非小细胞肺癌

KRAS基因编码的蛋白是一种GTPase酶，参与细胞信号传导的调控。正常状态下，KRAS蛋白在GTP和GDP之间循环，调控细胞增殖、分化和存活。当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致细胞信号传导失衡，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，尤其在肺腺癌中。KRAS突变的NSCLC患者通常预后较差，对传统化疗和靶向治疗的响应有限。因此，针对KRAS突变的NSCLC患者，开发新的治疗策略至关重要。

KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变是KRAS突变的一种亚型，占KRAS突变NSCLC的约13%。G12C突变导致KRAS蛋白的第12位甘氨酸被半胱氨酸替换，形成一个新的半胱氨酸残基。这个新半胱氨酸残基可以与特定的小分子抑制剂结合，形成共价键，从而抑制KRAS蛋白的活性。

KRAS G12C突变NSCLC患者通常具有以下特点： 1. 吸烟史：KRAS G12C突变NSCLC患者多有吸烟史。 2. 肺腺癌：KRAS G12C突变多见于肺腺癌患者。 3. 预后较差：KRAS G12C突变NSCLC患者通常预后较差，对传统治疗的响应有限。

Adagrasib在治疗KRAS G12C突变NSCLC中的应用

Adagrasib（MRTX849）是一种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂。Adagrasib通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制KRAS蛋白的活性，从而阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

Adagrasib在治疗KRAS G12C突变NSCLC中显示出良好的疗效和安全性： 1. 客观缓解率（ORR）：Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR可达45%，明显高于传统化疗。 2. 疾病控制率（DCR）：Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的DCR可达90%以上。 3. 中位无进展生存期（mPFS）：Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的mPFS可达6个月以上。 4. 安全性：Adagrasib的不良反应主要为1-2级，包括腹泻、皮疹和疲劳等，总体可控。

Adagrasib为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。然而，Adagrasib的耐药机制尚不完全明确，未来仍需进一步研究以克服耐药问题，提高Adagrasib的疗效和安全性。

总之，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中重要的驱动基因突变之一。Adagrasib作为一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，在治疗KRAS G12C突变NSCLC中显示出良好的疗效和安全性，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。未来仍需进一步研究以克服耐药问题，提高Adagrasib的疗效和安全性。

夏平会

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区