结直肠癌分子靶向治疗：突破与期待

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。随着分子生物学技术的快速发展，分子靶向治疗和免疫治疗逐渐成为结直肠癌治疗的新方向。本文将详细介绍结直肠癌的分子靶向治疗的最新进展和未来展望。

一、结直肠癌分子靶向治疗概述

分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞特有的分子标志物，通过特异性抑制其生物学功能，从而达到治疗肿瘤的目的。与传统化疗相比，分子靶向治疗具有更高的选择性和较小的毒副作用。近年来，针对结直肠癌的分子靶向治疗取得了显著进展，主要包括免疫检查点抑制剂和针对特定基因突变的靶向药物。

二、免疫检查点抑制剂在结直肠癌治疗中的应用

免疫检查点抑制剂是一类能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复机体抗肿瘤免疫反应的药物。在结直肠癌中，微卫星不稳定（Microsatellite Instability-High, MSI-H）或错配修复缺陷（Deficient Mismatch Repair, dMMR）的患者对免疫检查点抑制剂治疗反应较好。研究发现，MSI-H/dMMR的结直肠癌患者接受nivolumab或pembrolizumab单药治疗的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）可达40%以上。此外，KEYNOTE-177研究也证实，对于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者，pembrolizumab单药一线治疗的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）优于标准化疗。因此，免疫检查点抑制剂已成为MSI-H/dMMR结直肠癌患者的重要治疗选择。

三、针对特定基因突变的结直肠癌靶向治疗

除了免疫检查点抑制剂外，针对结直肠癌中常见的基因突变，如BRAF、KRAS和NRAS等的靶向治疗也在不断发展。约8%-12%的结直肠癌患者携带BRAF V600E突变，这类患者预后较差，对传统化疗不敏感。近年来，针对BRAF V600E突变的靶向治疗取得了突破性进展。例如，ENCORg研究显示，BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib的双靶治疗方案，能够显著延长BRAF VE600突变结直肠癌患者的总生存期（Overall Survival, OS）。此外，针对KRAS G12C突变的靶向药物也正在临床研究中，有望为这部分患者带来新的治疗选择。

四、结直肠癌分子靶向治疗的未来展望

虽然结直肠癌的分子靶向治疗取得了一定进展，但仍存在许多挑战。一方面，目前分子靶向治疗的适应症有限，仅适用于部分特定分子标志物阳性的患者。另一方面，分子靶向药物的耐药问题亟待解决。未来，分子靶向治疗的研究方向主要包括：1）扩大分子靶向治疗的适应症，如探索免疫检查点抑制剂在非MSI-H/dMMR结直肠癌患者中的应用；2）克服分子靶向药物的耐药，如开发新型靶向药物或联合治疗方案；3）探索分子靶向治疗与放疗、化疗等其他治疗手段的联合应用，以提高治疗效果。

总之，结直肠癌的分子靶向治疗在近年来取得了显著进展，为部分患者提供了新的治疗选择。未来，随着分子生物学技术的不断发展，分子靶向治疗有望在结直肠癌的综合治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多生存获益。

Xiaoti

浙江大学医学院附属第一医院