KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗新选择

随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已从传统的化疗进入精准靶向治疗的新元纪。KRAS基因作为NSCLC中最常见的驱动基因之一，其G12C突变亚型近年来成为了研究的热点。本文将详细阐述KRASG12C突变NSCLC的疾病原理和靶向治疗新进展。

KRAS基因位于12号染色体上，编码一种GTP酶，是RAS家族中的一员。KRAS基因突变后，其编码的蛋白持续处于激活状态，导致细胞信号传导异常，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRASG12C突变是非小细胞肺癌中KRAS突变的常见亚型，约占所有KRAS突变的13%，在肺腺癌中的比例更高。KRASG12C突变的发生与吸烟史有关，但在从不吸烟的患者中也有较高比例。

KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗一直是肿瘤治疗领域的难题。传统上，KRAS蛋白被认为是“不可成药”的靶点，因为其缺乏明显的药物结合位点。然而，近年来的研究取得了突破性进展。KRASG12C突变蛋白中的半氨酸12位点可以与药物共价结合，从而抑制其活性。针对KRASG12C突变的靶向药物的研发和临床试验正在如火如荼地进行。

目前，已有多种针对KRASG12C突变的靶向药物进入临床试验阶段。其中，Sotorasib（AMG 510）是进展最快的药物之一。Sotorasib是一种口服小分子抑制剂，通过与KRASG12C突变蛋白的半胱氨酸12位点共价结合，抑制其GTP酶活性，从而阻断下游信号传导。多项临床研究显示，Sotorasib治疗KRASG12C突变NSCLC患者具有良好的疗效和可控的安全性。2021年5月，Sotorasib成为全球首个获批上市的KRAS靶向药物，为KRASG12C突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。

除Sotorasib外，还有多种KRASG12C靶向药物正在临床研究中。Adagrasib（MRTX849）是另一种口服小分子抑制剂，其与Sotorasib的机制类似，但具有更高的选择性和亲和力。临床研究显示，Adagrasib单药治疗KRASG12C突变NSCLC患者也取得了较好的疗效。此外，还有研究探索了KRASG12C靶向药物与其他靶向药物或免疫治疗的联合应用，以期进一步提高疗效。

KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗新进展为患者带来了新的希望。然而，我们也应认识到，KRASG12C靶向治疗仍面临一些挑战。首先，KRASG12C靶向药物的耐药问题值得关注。随着治疗时间的延长，部分患者可能出现疾病进展，需要探索新的治疗策略。其次，KRASG12C突变NSCLC患者的异质性较大，不同患者的疗效耐和药机制可能存在差异，需要进一步的生物标志物研究来指导个体化治疗。最后，KRASG12C靶向药物的不良反应和长期安全性仍需在大规模临床试验中进一步评估。

总之，KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗是肿瘤治疗领域的新突破。针对KRASG12C突变的靶向药物的研发和临床应用，为患者带来了新的治疗选择。然而，我们仍需进一步探索KRASG12C靶向治疗的最佳应用策略，以期为患者带来更大的生存获益。随着研究的不断深入，我们有理由相信，KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗将在未来取得更大的进展。

黄楚坚

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院