ROS1突变肺癌耐药机制：继发性突变与旁路信号通路的角色

ROS1基因（c-ros癌基因1，也称为CD74）是一种受体酪氨酸激酶，与多种肿瘤的发生发展密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS1基因重排是一种重要的分子亚型，它通过激活下游信号通路促进肿瘤细胞的增殖和存活。然而，随着靶向治疗的广泛应用，耐药问题逐渐成为临床治疗中的一个重大挑战。本文将详细探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，尤其关注突变继发性和旁路信号通路在其中的作用。

ROS1突变肺癌的治疗现状

ROS1基因重排在NSCLC中的发生率为1-2%，对于ROS1阳性患者，克唑替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一线治疗选择，可显著改善患者的预后。然而，大部分患者在治疗后会出现耐药现象，导致疾病进展。

耐药机制之一：继发性突变

继发性突变是指在ROS1基因内部发生的新的突变，这些突变可以阻断TKIs与ROS1的结合，或激活下游信号通路，从而介导耐药。目前已发现多种ROS1继发性突变，如G2032R、L2026M、D2033N等。这些突变通过不同的机制影响ROS1-TKI复合物的稳定性，降低药物的疗效。

G2032R突变：位于ROS1激酶域的αC螺旋上，可导致克唑替尼结合位点的空间构象改变，从而减弱药物的抑制作用。

L2026M突变：位于ROS1激酶域的DFG位点，可增强ROS1的自身磷酸化活性，激活下游信号通路，导致耐药。

D2033N突变：位于ROS1激酶域的活化环上，可增强ROS1的激酶活性，促进肿瘤细胞的存活和增殖。

耐药机制之二：旁路信号通路激活

除了ROS1基因内部的突变，旁路信号通路的激活也是介导耐药的重要机制。这些旁路通路可以绕过ROS1，直接激活下游信号，促进肿瘤细胞的存活和增殖。常见的旁路信号通路包括：

c-MET信号通路：c-MET是一种肝细胞因子生长受体，在多种肿瘤中过表达。c-MET的激活可以促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，与ROS1突变肺癌的耐药密切相关。

AXL信号通路：AXL是一种酪氨酸激酶受体，与肿瘤的侵袭、转移和耐药密切相关。AXL的激活可以促进ROS1突变肺癌细胞的上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤的侵袭和转移能力。

HER家族信号通路：HER家族包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，它们在多种肿瘤中过表达。HER家族信号通路的激活可以促进肿瘤细胞的增殖和存活，与ROS1突变肺癌的耐药密切相关。

总结

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，继发性突变和旁路信号通路激活是其中的关键因素。深入研究这些耐药机制，有助于开发新的治疗策略，克服耐药，改善患者的预后。未来，针对继发性突变和旁路信号通路的靶向治疗，有望成为ROS1突变肺癌治疗的新方向。

王丽芳

海南省肿瘤医院