FGFR突变胆管癌患者治疗选择与挑战

胆管癌是一种较为罕见但致命的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。在胆管癌的研究中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变的发现为胆管癌的分子靶向治疗提供了新的方向。本文将详细介绍FGFR突变胆管癌的疾病原理、治疗选择以及面临的挑战。

一、FGFR基因及其在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。它们在细胞增殖、分化、迁移等过程中发挥重要作用。FGFR基因突变可导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，约10-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变，其中FGFR2基因融合最为常见。

二、FGFR突变胆管癌的诊断

FGFR突变的检测对于胆管癌患者的个体化治疗至关重要。目前常用的检测方法包括免疫组化、荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）。免疫组化可检测FGFR蛋白的表达水平，但无法区分突变类型；FISH可检测FGFR基因的扩增和融合，但对突变的检测能力有限；NGS可同时检测FGFR基因的点突变、插入/缺失和融合，是目前最全面的检测方法。

三、FGFR突变胆管癌的治疗选择

FGFR抑制剂：针对FGFR突变的胆管癌患者，FGFR抑制剂是首选的治疗手段。目前已有多个FGFR抑制剂获批上市，如厄达替尼、培美替尼和英夫利替尼等。这些药物通过抑制FGFR信号通路，可有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活，延长患者生存期。

化疗：对于FGFR野生型的胆管癌患者，化疗仍是主要的治疗手段。常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂、奥沙利铂等。但化疗的疗效，有限且毒副作用较大。

免疫治疗：近年来，免疫治疗在胆管癌的治疗中取得了一定进展。PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗和特瑞普利单抗等，可通过激活患者自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。但免疫治疗的疗效与肿瘤微环境密切相关，并非所有患者均能获益。

四、FGFR突变胆管癌治疗面临的挑战

耐药问题FG：FR抑制剂治疗初期疗效较好，但随着治疗时间的延长，部分患者会出现耐药。耐药机制主要包括FGFR基因的二次突变、旁路信号通路激活等。针对耐药问题，需要进一步研究新的治疗靶点和联合治疗方案。

精准治疗：FGFR突变胆管癌患者存在多种突变类型，不同突变类型的疗效存在差异。因此，需要根据患者的基因突变特点制定，个体化的治疗方案。

联合治疗：单一治疗手段的疗效有限，需要探索FGFR抑制剂与其他治疗手段的联合应用，如与化疗、免疫治疗等联合，以提高疗效。

总之，FGFR突变胆管癌的治疗已取得一定进展，但仍面临诸多挑战。未来需要进一步研究FGFR信号通路的调控机制，探索新的治疗靶点和联合治疗方案，以提高胆管癌患者的疗效和生存率。

许丽霞

中山大学附属第一医院