北京大众健康科普促进会
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变是一个重要的研究焦点。KRAS基因是RAS基因家族中的一员，其编码的蛋白参与细胞信号传导，对细胞生长、分化和凋亡等过程起着至关重要的作用。KRAS基因突变是导致NSCLC发生和发展的关键因素之一，其中KRAS G12C突变是最常见的突变类型之一。近年来，针对KRAS G12C突变的抑制剂研究取得显著进展，为NSCLC患者带来了新的治疗希望。
KRAS G12C突变的生物学特性
KRAS G12C突变是指在KRAS基因第12个密码子上发生鸟嘌呤（G）到胞嘧啶（C）的点突变，导致编码的蛋白质第12位氨基酸由甘氨酸（Gly）变为半胱氨酸（Cys）。这种突变K改变了RAS蛋白的三维结构，使其与GTP（鸟苷三磷酸）的亲和力增强，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。
KRAS G12C突变在NSCLC中的比例
KRAS G12C突变在NSCLC患者中的发生率约为13%。不同地区和种族的NSCLC患者中KRAS G12C突变的发生率存在一定差异，但总体而言，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中最常见的KRAS突变类型之一。
KRAS G12C抑制剂的研究进展
针对KRAS G12C突变的抑制剂研究主要集中在两个方面：一是直接抑制KRAS G12C蛋白的活性，二是通过靶向KRAS G12C下游信号通路来抑制肿瘤细胞的生长和存活。近年来，一些KRAS G12C抑制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。
直接抑制KRAS G12C蛋白活性的抑制剂
otorSasib（Lumakras）是首个获得批准上市的KRAS G12C抑制剂。Sotorasib通过与KRAS G12C蛋白的突变位点结合，阻止其与GTP结合，从而使KRAS蛋白失活，抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究证实了Sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。此外，Adagrasib（MRTX849）是一种口服的KRAS G12C抑制剂，多项临床试验正在进行中，初步结果显示Adagrasib具有良好的疗效和安全性。
靶向KRAS G12C下游信号通路的抑制剂
除了直接抑制KRAS G12C蛋白活性外，还可以通过靶向KRAS G12C下游信号通路来抑制肿瘤细胞的生长和存活。MEK和ERK是KRAS下游的关键信号分子，MEK抑制剂和ERK抑制剂可以阻断KRAS G12C下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究正在评估MEK抑制剂和ERK抑制剂在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。
KRAS G12C抑制剂的临床应用前景
KRAS G12C抑制剂为KRAS G12C突变的NSCLC患者提供了新的治疗选择。随着更多KRAS G12C抑制剂的临床研究进展，未来有望为NSCLC患者带来更多个体化治疗方案。此外，KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物或免疫治疗药物的联合应用也是未来研究的重要方向，有望进一步提高治疗效果。
总之，KRAS G12C抑制剂的研究进展为KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了新的治疗希望。随着更多KRAS G12C抑制剂的上市和临床应用，有望显著改善KRAS G12C突变NSCLC患者的预后，为NSCLC的个体化治疗提供更多选择。
黄兵江
中山大学附属第五医院
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