吸烟与非小细胞肺癌：从分子机制到临床影响

非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，占所有肺癌病例的约85%。吸烟是NSCLC发病的主要危险因素之一，其影响从分子机制到临床治疗都具有深远的影响。本文将探讨吸烟如何导致非小细胞肺癌，并分析其临床意义。

一、吸烟与NSCLC的分子机制

烟草中的有害物质

：吸烟时，烟草燃烧产生的烟雾中含有超过7000种化学物质，其中包括多种已知的致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺、甲醛和放射性物质等。这些物质可以引起DNA损伤，导致基因突变，最终可能引发癌症。例如，多环芳烃是一种强致癌物质，能够与DNA结合形成加合物，导致DNA复制和转录错误，进而引发基因突变。亚硝胺也是一类强致癌物质，它们可以转化为亚硝基化合物，与DNA结合形成O6-甲基鸟嘌呤等加合物，导致DNA损伤和基因突变。

基因突变与信号通路激活

：吸烟引起的DNA损伤可以激活致癌信号通路，如RAS-RAF-MEK-ERK通路和PI3K-AKT-mTOR通路等。这些通路的异常激活促进了细胞的增殖、生存和迁移抑制，了细胞凋亡，从而促进了肿瘤的发展。例如，吸烟引起的KRAS基因突变是NSCLC中最常见的突变之一，KRAS基因突变可以持续激活RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。此外，吸烟还可引起EGFR、ALK等基因突变，激活相应的信号通路，促进肿瘤的发生发展。

炎症反应

：吸烟还会引起慢性炎症反应，炎症介质如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（ILs）等可以促进肿瘤细胞的生长和侵袭。慢性炎症可以导致组织损伤和修复反应，增加DNA损伤和突变的风险，从而促进肿瘤的发生。同时，炎症介质还可以促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，加速肿瘤的发展。

二、吸烟对NSCLC的影响

增加患病风险

：长期吸烟者的NSCLC风险是不吸烟者的10倍以上。吸烟量和吸烟年数与NSCLC风险成正比。研究表明，吸烟者患NSCLC的风险随着吸烟量和吸烟年数的增加而增加。每天吸烟20支以上、吸烟年数超过20年的人群，NSCLC的风险是不吸烟者的20倍以上。此外，吸烟还可引起其他肺部疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD），进一步增加NSCLC的风险。

影响肿瘤分期和预后

：吸烟者的NSCLC往往在发现时已经处于较晚的分期，预后较差。这是因为吸烟导致的基因突变和炎症反应促进了肿瘤的快速生长和早期转移。吸烟者的NSCLC更易发生远处转移，如脑转移、骨转移等，导致预后不良。此外，吸烟者往往合并其他肺部疾病，如COPD，影响患者的肺功能和生活质量，进一步影响预后。

影响治疗反应

：吸烟可以影响NSCLC患者对化疗和靶向治疗的反应。吸烟者的肿瘤往往对治疗更具抵抗性，治疗效果较差。吸烟可引起肿瘤微环境的改变，如缺氧、免疫抑制等，影响化疗药物的疗效。同时，吸烟还可引起肿瘤细胞的基因突变，影响靶向治疗的敏感性。例如，吸烟者的EGFR突变肺癌对EGFR-TKI治疗的响应率较低，预后较差。

三、预防和治疗

戒烟

：戒烟是预防NSCLC的最有效措施。即使在诊断出NSCLC后戒烟，也可以改善预后，延长生存期。戒烟可以减少烟草中有害物质的暴露，降低DNA损伤和基因突变的风险，从而降低NSCLC的发生。此外，戒烟还可以改善患者的肺功能和生活质量，提高治疗效果。研究表明，戒烟者NSCLC的死亡率是不戒烟者的一半，戒烟5年以上者NSCLC的风险可降低至不吸烟者的水平。

早期筛查

：对于长期吸烟者，定期进行胸部低剂量CT扫描可以提高早期发现NSCLC的机会，从而改善治疗效果。早期NSCLC往往局限于肺内，未发生远处转移，手术治疗效果较好。低剂量CT扫描可以发现肺部的微小结节，提高早期诊断率。对于高危人群，如长期吸烟者、有家族史者等，建议每年进行一次胸部低剂量CT扫描，及早发现NSCLC。

个体化治疗

：针对吸烟引起的特定基因突变，可以采用个体化的靶向治疗策略，提高治疗效果。吸烟可引起肿瘤细胞

金敏

四川大学华西医院