FGFR突变胆管癌的临床治疗现状与未来展望

胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种相对罕见但预后不良的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，具有侵袭性强、早期转移和对化疗不敏感等特点。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变被认为是胆管癌发生发展的重要分子机制之一。本文将从FGFR突变胆管癌的疾病原理、临床治疗现状以及未来治疗展望三个方面进行详细阐述。

1. FGFR突变胆管癌的疾病原理

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、分化、迁移和存活等过程中发挥关键作用。FGFR家族包含四个成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR突变胆管癌主要涉及FGFR2基因的突变，包括点突变、基因融合和小插入/缺失等。FGFR2突变导致FGFR信号通路持续激活，进而促进胆管癌细胞的增殖和存活。

FGFR2突变与胆管癌的预后密切相关。研究发现，FGFR2突变胆管癌患者相较于野生型FGFR2胆管癌患者具有更高的肿瘤分级、更广泛的淋巴结转移和更短的无复发生存时间。此外，FGFR2突变胆管癌的微环境特征也与野生型FGFR2胆管癌有所不同，表现为更高的肿瘤浸润性免疫细胞比例和更低的肿瘤突变负荷。

2. FGFR突变胆管癌的临床治疗现状

目前，FGFR突变胆管癌的主要治疗手段包括手术切除、化疗和靶向治疗。

2.1 手术切除 对于早期胆管癌患者，手术切除仍是首选治疗手段。然而，胆管癌早期诊断困难，多数患者在确诊时已处于晚期，失去手术机会。即使进行手术切除，胆管癌患者的5年生存率仍不足30%。

2.2 化疗 对于晚期胆管癌患者，化疗是主要治疗手段。常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂等。然而，胆管癌对化疗药物的敏感性较低，患者总体生存获益有限。

2.3 靶向治疗 近年来，针对FGFR突变的靶向治疗在胆管癌领域取得重要进展。FGFR抑制剂通过阻断FGFR信号通路，抑制胆管癌细胞的增殖和存活。目前已有多个FGFR抑制剂在临床试验中表现出良好的疗效和安全性，如英菲格拉替尼（Infigratinib）、佩米替尼（Pemigatinib）和法米替尼（Futibatinib）等。这些FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌患者带来了新的治疗选择。

3. FGFR突变胆管癌的未来治疗展望

3.1 精准治疗 随着基因检测技术的发展，FGFR突变胆管癌的精准治疗成为可能。通过检测胆管癌患者的FGFR突变状态，可以筛选出适合接受FGFR抑制剂治疗的患者，提高治疗的针对性和效果。

3.2 联合治疗 FGFR抑制剂单药治疗可能面临耐药问题。未来，FGFR抑制剂与其他靶向药物、化疗药物或免疫治疗药物的联合治疗有望取得更好的疗效，延缓耐药的发生。

3.3 新型FGFR抑制剂 新型FGFR抑制剂的开发也是未来治疗的重要方向。新型FGFR抑制剂可能具有更高的选择性、更强的抑制效果和更好的安全性，为FGFR突变胆管癌患者提供更多的治疗选择。

总之，FGFR突变胆管癌的治疗已取得重要进展，但仍面临诸多挑战。未来，精准治疗、联合治疗和新型FGFR抑制剂的开发有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的治疗效果和生存预后。

张绍珠

中山大学肿瘤防治中心越秀院区