KRAS G12C突变：非小细胞肺癌治疗的新突破

KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的基因突变之一，特别是在肺腺癌中。KRAS基因编码的蛋白是一种G蛋白，参与细胞内信号传导，调节细胞的生长、分化和存活。KRAS基因突变导致其编码蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS G12C突变是KRAS突变中的一种亚型，占KRAS突变的13%左右，其分子机制和治疗策略受到广泛关注。

KRAS G12C突变的分子机制主要涉及KRAS蛋白的G12C位点发生突变，导致其与下游信号分子如RAF、MEK和ERK的持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，KRAS G12C突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等有关，增加了肿瘤治疗的复杂性。

针对KRAS G12C突变的治疗策略主要包括以下几个方面：

KRAS G12C抑制：剂针对KRAS G12C突变蛋白的活性位点，抑制其与下游信号分子的结合，从而阻断细胞肿瘤的增殖和存活信号。目前已有多款KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段，如Sotorasib、Adagrasib等，初步研究结果显示对KRAS G12C突变NSCLC患者具有较好的疗效和安全性。

联合治疗：KRAS G12C突变NSCLC患者往往存在其他基因突变，如STK11、KEAP1等，这些突变可能影响KRAS G12C抑制剂的疗效。因此，针对不同基因突变背景的患者，采取个体化的联合治疗方案，如KRAS G12C抑制剂联合MEK抑制剂、免疫治疗等，可能提高治疗效果。

免疫治疗：KRAS G12C突变NSCLC患者往往存在免疫逃逸，导致免疫治疗疗效不佳。针对这一问题，研究者正在探索KRAS G12C抑制剂与免疫治疗的联合应用，如PD-1/PD-L1抑制剂等，以期提高免疫治疗的疗效。

耐药机制研究：随着KRAS G12C抑制剂的广泛应用，部分患者可能出现耐药。研究KRAS G12C抑制剂的耐药机制，如下游信号通路的激活、其他基因突变等，有助于开发新的治疗策略，克服耐药问题。

总之，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中重要的分子亚型，针对其分子机制和治疗策略的研究不断取得进展，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来新的治疗希望。未来，个体化的精准治疗和多学科综合治疗将是提高KRAS G12C突变NSCLC患者生存获益的关键。

王苹莉

浙江大学医学院附属第二医院滨江院区