大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的最新研究进展

儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是儿童期最常见的恶性肿瘤之一，其治疗效果在过去几十年中取得了显著的进步。在这些治疗中，大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HD-MTX）的应用已成为提高治疗效果的重要手段。本文将对大剂量甲氨蝶呤治疗儿童ALL的最新研究进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。

大剂量甲氨蝶呤的作用机制 甲氨蝶呤作为一种抗代谢药物，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸。四氢叶酸是合成嘌呤和嘧啶核苷酸的重要辅酶，其缺乏会导致DNA合成受阻，从而抑制肿瘤细胞的增殖。大剂量甲氨蝶呤可以显著提高细胞内甲氨蝶呤浓度，增强抗肿瘤效果。此外，甲氨蝶呤还能增加细胞内谷胱甘肽水平，增强细胞对甲氨蝶呤的敏感性，从而提高治疗效果。

大剂量甲氨蝶呤的剂量和给药方式 在儿童ALL的治疗中，大剂量甲氨蝶呤的常用剂量为5-8g/m²，静脉滴注4-6小时。给药前需充分水化，以减少药物对肾脏的毒性。给药后需给予钙剂、碳酸氢钠等解救药物，以减轻甲氨蝶呤的毒副作用。大剂量甲氨蝶呤通常每2-3周给药一次，与常规剂量的甲氨蝶呤交替使用，以提高疗效。此外，治疗期间还需密切监测患者的血药浓度，以确保药物的安全有效使用。

大剂量甲氨蝶呤在儿童ALL中的应用 大剂量甲氨蝶呤已成为儿童ALL诱导缓解、巩固强化和维持治疗的常规用药。多项临床研究证实，大剂量甲氨蝶呤可以显著提高儿童ALL的完全缓解率和无病生存率。对于高危患儿，大剂量甲氨蝶呤联合其他药物组成的强化治疗方案可以进一步提高疗效。例如，一些研究中将大剂量甲氨蝶呤与其他化疗药物如阿糖胞苷、环磷酰胺等联合应用，取得了较好的治疗效果。

大剂量甲氨蝶呤的毒副作用及处理 大剂量甲氨蝶呤的主要毒副作用包括胃肠道反应、肝肾功能损害、骨髓抑制等。胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，可通过给予止吐药物、调整饮食等措施进行控制。肝肾功能损害可通过充分水化、给予解救药物等措施减轻。骨髓抑制主要表现为白细胞减少、贫血和血小板减少，可通过输血、使用生长因子等措施进行处理。对于出现严重肝肾功能损害的患者，可考虑减量或延迟给药。

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童ALL的未来方向 随着对儿童ALL发病机制的深入认识，个体化治疗理念逐渐受到重视。未来大剂量甲氨蝶呤治疗儿童ALL的研究将聚焦于以下几个方面： 1）根据患儿的遗传学特征、微小残留病水平等因素，制定个体化的大剂量甲氨蝶呤治疗方案。例如，对于具有特定遗传学特征的患儿，可能需要调整大剂量甲氨蝶呤的剂量或给药频率，以达到更好的治疗效果。 2）探索大剂量甲氨蝶呤与其他靶向药物、免疫治疗的联合应用，进一步提高疗效。例如，一些研究中将大剂量甲氨蝶呤与CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）联合应用，取得了较好的治疗效果。 3）开发新型甲氨蝶呤类似物，减少毒副作用，提高耐受性。新型甲氨蝶呤类似物的开发有望降低药物的毒副作用，提高患者的生活质量。

总之，大剂量甲氨蝶呤在儿童ALL治疗中具有重要地位，其疗效和安全性已得到广泛认可。未来研究将进一步优化大剂量甲氨蝶呤的治疗方案，为儿童ALL患者带来更大的生存获益。同时，个体化治疗理念的应用有望进一步提高治疗效果，为儿童ALL患者提供更多的治疗选择。

王海涛

滕州市中医医院南院区