FG FR突变与胆管癌：分子层面的联系与影响

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但由于位置特殊、症状不明显，多数患者在就诊时已处于疾病晚期，预后较差。近年来，随着分子生物学和基因组学的发展，FG FR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为胆管癌的诊断和治疗提供了新的视角。

FG FR突变的分子机制

FG FR是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，其家族包括FG FR1-4四个成员。FG FR在多种细胞生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、迁移和存活。FG FR突变是指FG FR基因发生碱基替换、插入或缺失等改变，导致FG FR蛋白结构和功能的改变。

研究发现，FG FR突变在胆管癌中的发生率为10%-20%。FG FR突变主要通过以下机制促进胆癌管的发生发展：

信号转导异常：FG FR突变后，其酪氨酸激酶活性增强，导致下游信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等）过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、生存和侵袭。

肿瘤微环境改变：FG FR突变可促进肿瘤相关成纤维细胞的活化，通过分泌多种细胞因子（如TGF-β、VEGF等）改变肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。

基因组不稳定性增加：FG FR突变可导致DNA损伤反应（DDR）通路异常，使肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力下降，进而增加基因组不稳定性，促进肿瘤的异质性和侵袭性。

FG FR突变的临床意义

诊断：FG FR突变可作为胆管癌的标志分子物之一，有助于胆管癌的早期诊断和鉴别诊断。通过检测FG FR基因突变，可提高胆管癌的诊断准确性。

预后：FG FR突变与胆管的癌预后密切相关。研究发现，FG FR突变阳性的胆管癌患者，其生存时间较短，复发转移风险较高。

治疗：FG FR突变为胆管癌的靶向治疗提供了新的靶点。目前已有多种FG FR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等。这些药物通过特异性抑制FG FR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

FG FR突变胆管癌的治疗策略

靶向治疗：对于FG FR突变阳性的胆管癌患者，可考虑使用FG FR抑制剂进行靶向治疗。与传统化疗相比，靶向治疗具有疗效好、副作用小等优势。

免疫治疗：FG FR突变可影响肿瘤微环境，改变肿瘤免疫原性。因此，FG FR突变胆管癌患者可考虑联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）进行治疗，以提高疗效。

个体化治疗：考虑到FG FR突变在胆管癌中的异质性，个体化治疗尤为重要。应根据患者的基因突变谱、肿瘤分期、身体状况等因素，制定个体化的治疗方案。

综合治疗：胆管癌的治疗需要多学科协作，综合运用手术、放疗、化疗、靶向治疗等多种手段，以提高治疗效果。

总之，FG FR突变在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，其检测和分析有助于胆管癌的诊断、预后评估和个体化治疗。随着对FG FR突变机制的深入研究，胆管癌的靶向治疗和免疫治疗有望取得更多突破，为胆管患者癌带来新的希望。

邱际亮

中山大学肿瘤防治中心越秀院区