KRAS基因突变在胰腺癌中的作用及治疗进展

胰腺癌是一种具有高度侵袭性和较差预后的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。其中，KRAS基因突变在胰腺癌的发生、发展及治疗中扮演着重要角色，是研究胰腺癌分子机制的关键靶点之一。本文将详细阐述KRAS基因突变在胰腺癌中的作用及其治疗进展。

KRAS基因突变与胰腺癌的关系

KRAS基因是一种原癌基因，编码的KRAS蛋白在细胞信号传导中发挥重要作用。KRAS蛋白主要通过激活下游的激酶如RAF、MEK和ERK等，参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白激活持续，使细胞失去正常的生长调控，从而促进肿瘤的发生。

在胰腺癌中，KRAS基因突变的发生率极高，超过90%的患者都存在KRAS基因突变。其中，以KRAS G12D、G12V和G12C突变最为常见。KRAS基因突变不仅与胰腺癌的发病风险密切相关，还与肿瘤的侵袭性、预后和治疗反应性等密切相关。

KRAS基因突变促进胰腺癌的分子机制

持续激活下游信号通路：KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等下游信号通路，促进细胞增殖、抑制凋亡，从而加速胰腺癌的发生发展。

促进肿瘤微环境的改变：KRAS基因突变可通过激活下游信号通路，促进肿瘤微环境中的炎症反应、血管生成和免疫逃逸等，为胰腺癌的生长和转移提供有利条件。

参与肿瘤异质性和耐药性的形成：KRAS基因突变可导致胰腺癌细胞的异质性增加，使肿瘤细胞具有不同的生物学行为和治疗反应性。此外，KRAS基因突变还与多种化疗药物和靶向药物的耐药性形成密切相关，影响胰腺癌患者的治疗效果。

KRAS基因突变相关治疗进展

KRAS G12C抑制剂：针对KRAS G12C突变，研究者开发了一系列小分子抑制剂，如Sotorasib、Adagrasib等。这些药物通过特异性抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。目前，Sotorasib已获得FDA批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，Adagrasib也显示出较好的疗效和安全性，正在进行进一步的临床试验。

KRAS G12D/V抑制剂：针对KRAS G12D和G12V突变，研究者正在开发特异性抑制剂，如MRTX849等。这些药物通过与KRAS突变蛋白结合，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前，MRTX849正在进行I/II临床期试验，初步结果显示较好的疗效和安全性。

联合治疗策略：鉴于单一KRAS抑制剂的疗效有限，研究者正在探索联合治疗策略，如KRAS抑制剂与化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等药物联合应用，以增强疗效、克服耐药性。多项临床试验正在进行中，以评估联合治疗策略的疗效和安全性。

总之，KRAS基因突变在胰腺癌的发生发展中发挥重要作用，针对KRAS基因突变的治疗策略正在不断探索中。未来，随着对KRAS基因突变分子机制的深入认识和新型治疗药物的研发，有望为胰腺癌患者提供更多的治疗选择，改善预后。

张山燕

泰安市肿瘤防治院