肺癌KRAS G12C靶向治疗：突破与未来展望

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因之一，与肿瘤的发生和进展密切相关。KRAS G12C突变是KRAS基因突变的一个特定亚型，存在于约13%的KRAS突变肺癌患者中。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了突破性进展，为患者带来了新的治疗选择和希望。本文将详细阐述KRAS G12C突变的特点、靶向治疗药物的研发进展以及未来的治疗展望。

KRAS G12C突变的特点

KRAS基因编码一种G蛋白，参与细胞内信号传导，调控细胞生长、分化和凋亡等过程。KRAS G12C突变导致蛋白结构发生改变，使G蛋白持续处于激活状态，促进肿瘤细胞的增殖和存活。与其他KRAS突变亚型相比，G12C突变具有独特的生物学特性和临床表型，为靶向治疗提供了新的切入点。

KRAS G12C靶向治疗药物的研发进展

针对KRAS G12C突变的靶向治疗经历了从无到有的过程。早期的研究发现，KRAS蛋白的G12C位点可以被特定的共价抑制剂结合，从而阻断其下游信号传导。基于这一原理，科学家们开发出了多种KRAS G12C抑制剂，如sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX849）等。

2.1 Sotorasib（AMG 510） Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，通过共价结合KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基，阻断其与GDP的结合，抑制KRAS蛋白的活性。多项临床研究证实，sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。2021年，sotorasib成为全球首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，为患者提供了新的治疗选择。

2.2 Adagrasib（MRTX849） Adagrasib是另一种KRAS G12C抑制剂，具有与sotorasib相似的作用机制。临床研究显示，adagrasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中也显示出较好的疗效和安全性。目前，adagrasib正在开展多项临床研究，有望在未来获批上市。

未来治疗展望

尽管KRAS G12C靶向治疗取得了显著进展，但仍面临一些挑战和问题。部分患者对KRAS G12C抑制剂原发耐药或在治疗过程中出现继发耐药，限制了其疗效。此外，KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗策略也是未来研究的重点。

3.1 克服耐药机制 研究者正在探索KRAS G12C抑制剂耐药的分子机制，包括KRAS基因的二次突变、旁路信号通路的激活等。针对这些耐药机制，开发新的治疗策略，如联合其他靶向药物或免疫治疗，有望提高KRAS G12C抑制剂的疗效。

3.2 联合治疗策略 KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗也是未来研究的重要方向。一些研究表明，KRAS G12C抑制剂与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等联合使用，可能发挥协同作用，提高治疗效果。目前正在开展多项探索性临床研究，以评估联合治疗的安全性和有效性。

总之，KRAS G12C靶向治疗为非小细胞肺癌患者带来了新的希望。随着研究的不断深入，未来有望开发出更多有效的治疗策略，进一步提高KRAS G12C突变肺癌患者的生存质量和生存时间。同时，也需要关注耐药机制的克服和联合治疗策略的探索，以实现个体化精准治疗的目标。

吴乐霞

中山市陈星海医院有限公司