胰腺癌靶向治疗：聚焦KRAS突变位点的新进展

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率高居不下，预后极差。据统计，胰腺癌五年生存率仅为5%至10%，严重威胁人类健康。近年来，随着分子生物学技术的发展，胰腺癌的分子靶向治疗取得了显著进展。其中，KRAS基因突变在胰腺癌中扮演着重要角色，成为研究热点。

KRAS是一种蛋白激酶，属于RAS超家族成员之一。KRAS基因突变是肿瘤发生发展过程中最常见的驱动基因突变之一。研究发现，约90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变，其中以KRAS G12D、G12V和G12C等位点突变最为常见。KRAS突变会导致KRAS蛋白持续激活，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞凋亡。

针对KRAS突变的靶向治疗研究已取得了一系列进展。一方面，针对KRAS蛋白的药物研究不断深入。如Sotorasib（AMG 510）是一种KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白结合，抑制其活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。Ⅱ期临床研究显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌和结直肠癌患者，客观缓解率可达35%至40%，中位无进展生存期可达5至6个月，显示出较好的疗效和安全性。此外，针对KRAS G12D、G12V等位点的抑制剂也在研究中，有望为胰腺癌患者带来新的治疗选择。

另一方面，针对KRAS突变的抗体药物偶联物（ADC）研究也在积极开展。ADC药物由单克隆抗体、细胞毒性药物和连接子组成，通过单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞表面的靶点，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内，发挥杀伤作用。研究发现，KRAS突变肿瘤细胞表面某些蛋白表达上调，可作为ADC药物的靶点。如ACECAM5蛋白在KRAS突变胰腺癌中高表达，可与特异性单克隆抗体结合。将CEACAM5抗体与细胞毒性药物伊立替康偶联，构建ADC药物，可特异性杀伤KRAS突变胰腺癌细胞，抑制肿瘤生长。

除KRAS蛋白外，针对KRAS下游信号通路的药物研究也在进行。KRAS突变激活下游的RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路促进，肿瘤细胞增殖和存活。研究发现，MEK抑制剂曲美替尼和司美替尼可抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖，延长患者生存期。此外，针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的药物也在研究中，如AKT抑制剂卡帕替尼和mTOR抑制剂依维莫司等。

综上所述，针对KRAS突变的靶向治疗研究已取得进展一定，为胰腺癌患者带来了新的治疗希望。未来，仍需进一步探索KRAS蛋白及其下游信号通路的药物，优化治疗方案，提高疗效，改善患者预后。同时，深入研究KRAS突变肿瘤的分子机制和耐药机制，为个体化治疗提供依据，有望实现胰腺癌的精准治疗，提高患者生存质量和生存期。

贾海鹏

山东大学齐鲁医院