FGFR异常与胆管癌治疗的新策略

胆管癌是一种发生在肝脏内胆管的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差，给患者及其家庭带来了巨大的痛苦和经济负担。近年来，随着分子生物学研究的深入，人们发现FGFR（成纤维细胞生长因子受体）异常在胆管癌的发生、发展中扮演着重要角色。本文将从FGFR异常的角度探讨胆管癌的发病机制，并介绍针对FGFR异常的新型治疗策略。

一、FGFR异常的定义和分类 FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化和存活等多种生物学过程。FGFR异常包括基因突变、基因扩增和基因重排等形式，其中FGFR2基因突变在胆管癌中较为常见。根据突变位点和结构域的不同，FGFR异常可以分为以下几类： 1. 点突变：发生在FGFR蛋白的外源性结构域，导致配体依赖性或配体非依赖性的FGFR激活。 2. 基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致FGFR蛋白过表达。 3. 基因重排：FGFR与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR异常激活。

二、FGFR异常与胆管癌的关系 大量研究表明，FGFR异常与胆管癌的发生、发展密切相关。FGFR异常可以促进胆管上皮细胞的增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡，从而促进胆管癌的发生和进展。此外，FGFR异常还可以通过以下途径影响胆管癌的预后： 1. 促进肿瘤微血管生成：FGFR异常可以激活血管生成相关信号通路，促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供充足的血液供应。 2. 诱导肿瘤免疫逃逸：FGFR异常可以影响肿瘤微环境中的免疫细胞，如T细胞、树突状细胞等，导致肿瘤免疫逃逸，降低患者对免疫治疗的响应率。 3. 影响肿瘤代谢：FGFR异常可以改变胆管癌细胞的代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解和脂肪酸合成，为肿瘤的生长提供能量。

三、针对FGFR异常的新型治疗策略 针对FGFR异常的新型治疗策略主要包括： 1. FGFR抑制剂：FGFR抑制剂是一类小分子化合物，可以特异性抑制FGFR的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。目前已有多款FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如厄达替尼、佩米替尼等，部分药物已获得FDA批准用于胆管癌的治疗。 2. FGFR抗体药物：FGFR抗体药物可以特异性结合FGFR蛋白，阻断其与配体的结合，从而抑制FGFR的激活。目前已有FGFR抗体药物进入临床试验阶段，如Bemarituzumab等。 3. FGFR基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，敲除或敲入FGFR基因，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前已有研究利用基因编辑技术治疗FGFR异常的胆管癌患者，取得了一定的疗效。 4. 联合治疗：针对FGFR异常的胆管癌患者，可以采用FGFR抑制剂、FGFR抗体药物、化疗药物等多种治疗手段的联合应用，提高治疗效果。

总之，FGFR异常在胆管癌的发生、发展中发挥着重要作用，针对FGFR异常的新型治疗策略为胆管癌患者带来了新的希望。随着分子生物学研究的不断深入，相信未来会有更多针对FGFR异常的新型治疗手段问世，为胆管癌患者带来更多的治疗选择。

周婷

中山大学肿瘤防治中心越秀院区