KRAS G12C突变靶向药物的临床试验进展

在肿瘤学领域，KRAS基因突变是一类重要的肿瘤驱动因子，其中KRAS G12C突变是KRAS突变中较为常见的一个亚型。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了显著进展，为患者带来了新的治疗希望。本文旨在介绍KRAS G12C突变的基础知识以及靶向药物的临床试验进展。

KRAS基因突变概述

KRAS基因编码的KRAS蛋白属于GTPase超家族，广泛参与细胞内信号传导过程，包括细胞增殖、分化和凋亡等。KRAS基因突变会导致蛋白持续处于激活状态，进而促进肿瘤的发生和发展。KRAS基因突变在多种肿瘤中均有发现，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等。

KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变是指KRAS蛋白第12位氨基酸残基（甘氨酸）被半胱氨酸替换。这种突变导致KRAS蛋白失去正常的GTP水解酶活性，使其持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的发生率约为13%，在结直肠癌和胰腺癌中的发生率相对较低。

KRAS G12C突变靶向药物的研究进展

Sotorasib（AMG 510）

Sotorasib是一种特异性的KRAS G12C突变抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白结合，抑制其GTP水解酶活性，从而阻断下游信号传导。在一项I/II期临床试验中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者，显示出良好的疗效和耐受性。基于这些结果，Sotorasib于2021年获得FDA批准上市，成为首个获批的KRAS G12C突变靶向药物。

Adagrasib（MRTX849）

Adagrasib是另一种KRAS G12C突变抑制剂，其结构与Sotorasib不同，但同样能够抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。在一项I/II期临床试验中，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，也显示出良好的疗效和耐受性。此外，Adagrasib与Sotorasib联用治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者也在进行临床试验，以探索联合治疗的疗效和安全性。

其他KRAS G12C突变靶向药物

除了Sotorasib和Adagrasib外，还有多个KRAS G12C突变靶向药物正在临床试验中，包括LY3499446、JNJ-74699157等。这些药物的临床试验结果将进一步丰富KRAS G12C突变靶向治疗的选择。

结论

KRAS G12C突变靶向治疗的进展为KRAS G12C突变阳性肿瘤患者带来了新的治疗选择。随着更多临床试验的开展和新药物的研发，KRAS G12C突变靶向治疗有望进一步提高疗效和安全性，为患者提供更好的治疗结果。同时，针对KRAS G12C突变的靶向治疗也为其他KRAS突变亚型的靶向治疗研究提供了重要的参考和启示。

王于理

赣州市人民医院南院区