FGFR通路异常激活对胆管癌的影响：从分子到临床

胆管癌是一种较为罕见但预后不良的恶性肿瘤，其发病率虽然不高，但由于其早期症状不明显、诊断困难以及治疗手段有限，导致患者的生存率较低。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路异常激活在胆管癌的发生发展中所起的作用日益受到重视。本文旨在从分子机制到临床治疗的角度，探讨FGFR通路异常激活对胆管癌的影响及其治疗潜力。

FGFR通路及其在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。它们通过与相应的配体结合，激活下游的信号传导通路，如Ras-MAPK、PI3K-AKT和JAK-STAT等，从而调节细胞的增殖、分化、迁移和存活等生理过程。在胆管癌中，FGFR通路的异常激活主要表现为基因突变、基因扩增或蛋白过表达等形式。

FGFR通路异常激活的分子机制

基因突变

：在胆管癌中，FGFR2基因突变是最常见的异常激活形式，约占所有FGFR突变的90%以上。这些突变主要发生在FGFR2基因的外显子17-18区域，导致受体结构域的异常，从而引发FGFR2的持续激活。此外，FGFR3基因突变在胆管癌中也有一定比例，但不如FGFR2突变常见。

基因扩增

：FGFR基因的扩增可以导致蛋白过表达，进而激活下游信号通路。在胆管癌中，FGFR1和FGFR3基因扩增较为罕见，而FGFR2基因扩增则更为常见。

蛋白过表达

：除了基因突变和扩增，FGFR蛋白的过表达也可以导致FGFR通路的异常激活。这种过表达可能是由于转录调控异常、翻译后修饰异常或蛋白降解障碍等原因引起的。

FGFR通路异常激活与胆管癌的临床治疗

靶向治疗

：针对FGFR通路异常激活的胆管癌患者，FGFR抑制剂的靶向治疗显示出一定的疗效。这些抑制剂可以特异性地阻断FGFR的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547等，部分药物已经显示出较好的治疗效果和较低的毒副作用。

联合治疗

：考虑到胆管癌的复杂性和异质性，单一的FGFR抑制剂可能难以达到理想的治疗效果。因此，联合治疗策略，如FGFR抑制剂与其他靶向药物、化疗药物或免疫治疗药物的联合使用，可能进一步提高治疗效果。

个体化治疗

：由于FGFR通路异常激活的形式多样，且不同患者的突变谱和基因背景存在差异，个体化治疗策略显得尤为重要。通过对患者的FGFR突变状态进行精准检测，可以为患者提供更为精确的治疗方案。

结论

FGFR通路异常激活在胆管癌的发生发展中起着关键作用，针对FGFR通路的靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。未来的研究需要进一步探索FGFR通路异常激活的分子机制，优化靶向治疗策略，并探索个体化治疗的可能，以期提高胆管癌患者的治疗效果和生存质量。

林耿鹏

中山大学附属第一医院