FG FR突变与胆管癌：病理机制深度剖析

胆管癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，其发病率较低，但预后较差。近年来，FG FR（成纤维细胞生长因子受体，Fibroblast Growth Factor Receptor）突变在胆管癌的研究中受到越来越多的关注，其在胆管癌的发生、发展及治疗中扮演着重要角色。本文将从FG FR突变的病理机制、诊断和治疗三方面，深入剖析FG FR突变与胆管癌的关系。

一、FG FR突变的病理机制

FG FR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后激活下游信号通路，参与多种生理和病理过程。FG FR突变是指FG FR基因发生突变，导致FG FR蛋白结构和功能的改变，进而影响细胞增殖、分化、迁移等生物学行为。

在胆管癌中，FG FR突变主要表现为基因扩增、基因点突变和基因融合三种形式。FG FR基因扩增是胆管癌中最常见的FG FR形式突变，可导致FG FR蛋白过表达，激活下游信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活。 FRFG基因点突变可导致FG FR蛋白结构改变，增强其与FGF的结合能力，激活下游信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活。FG FR基因融合是一种罕见的FG FR突变形式，可导致FG FR蛋白与其它蛋白融合，形成新的融合蛋白，激活下游信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活。

二、FG FR突变的诊断

随着分子检测技术的发展，FG FR突变的诊断越来越受到重视。目前，FG FR突变的检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）和二代测序（NGS）等。

FISH是一种检测FG FR基因扩增的常用方法，通过荧光标记的探针与FG FR基因特异性结合，观察荧光信号的强度和分布，判断FG FR基因是否扩增。IHC是一种检测FG FR蛋白过表达的常用方法，通过特异性抗体与FG FR蛋白结合，观察染色强度和分布，判断FG FR蛋白是否过表达。NGS是一种检测FG FR基因突变的高通量方法，通过深度测序FG FR基因，发现基因点突变和基因融合等突变形式。

FG FR突变的诊断对于胆管癌的个体化治疗具有重要意义。对于FG FR突变阳性的胆管癌患者，可考虑使用FG FR抑制剂进行靶向治疗，提高治疗效果。

三、FG FR突变的胆管癌治疗

FG FR抑制剂是一类针对FG FR突变的靶向治疗药物，通过竞争性抑制FG FR与FGF的结合，阻断下游信号通路，抑制胆管癌细胞的增殖和存活。目前，已有多种FG FR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等，显示出较好的疗效和安全性。

Pemigatinib是一种口服FG FR抑制剂，通过竞争性抑制FG FR与FGF的结合，阻断下游信号通路，抑制胆管癌细胞的增殖和存活。多项临床研究显示，Pemigatinib治疗FG FR突变阳性胆管癌患者，客观缓解率可达30-40%，中位无进展生存期可达6-8个月，疗效显著优于传统化疗。

Infigratinib是一种口服FG FR抑制剂，通过竞争性抑制FG FR与FGF的结合，阻断下游信号通路，抑制胆管癌细胞的增殖和存活。多项临床研究显示，Infigratinib治疗FG FR突变阳性胆管癌患者，客观缓解率可达20-30%，中位无进展生存期可达4-6个月，疗效优于传统化疗。

总之，FG FR突变在胆管癌的发生、发展中起着重要作用，是胆管癌个体化治疗的重要靶点。随着FG FR抑制剂的不断研发和应用，胆管癌患者的预后有望得到显著改善。未来，需要进一步探索FG FR突变的分子机制，优化FG FR抑制剂的临床应用，为胆管癌患者带来更好的治疗选择。

杨圳冲

中山大学肿瘤防治中心越秀院区